基因治療藥物研發概況
基因治療是二十世紀九十年代發展起來的一種全新的疾病治療模式，是通過載體將外源基因導入靶細胞，以糾正或改善致病基因所產生的缺陷，達到治療疾病的目的。根據“Gene Therapy Clinical Trials Worldwide”的統計，至2017年11月，全球范圍共開展了2597個臨床試驗，主要集中于癌癥、單基因遺傳病以及心血管疾病等方面的治療。2012年，歐洲首個基因治療藥物Glybera獲得批準，成為基因治療領域的里程碑；2017年，FDA批準3款基因治療藥物上市，截止目前全球已批準8個基因治療藥物，其中我國共批準2個；2018年1月Science雜志發表題為“Gene therapy comes of age”的文章，認為基因治療迎來了新時代，再次引發醫藥界對基因治療藥物的廣泛關注，大型跨國制藥企業也開始向基因治療研發方面進行實質性投資，基因治療藥物的研發進入快速發展階段。
裸質粒基因治療藥物的研發現狀
裸質粒基因治療藥物是以裸質粒作為目的基因載體開發的藥物，是較為常見的一種基因治療形式。目前全球范圍內以裸質粒DNA為載體的基因治療臨床試驗共開展了442個，排名第三；與以腺病毒和逆轉錄病毒為載體的臨床試驗數量基本相當。同病毒載體相比，裸質粒載體具有免疫原性和毒性更低的優勢，不存在基因整合的風險，而且在生產、運輸和儲存過程中更方便，更有利于大規模生產。經統計，上述臨床試驗有200多個(占比55%)處于臨床Ⅰ期階段，而進入臨床Ⅲ期的只有9個(表1)，其中5個臨床Ⅲ期臨床試驗的目的基因為肝細胞生長因子，表明裸質粒基因治療藥物大部分處于臨床研究的早期階段，且以肝細胞生長因子的裸質粒基因治療藥物研究例數最多，臨床進展較快。
重組人肝細胞生長因子裸質粒基因治療藥物的研究進展
肝細胞生長因子(HGF)具有促血管生成作用，臨床上可用于缺血性疾病的治療。目前已進入臨床試驗階段的HGF裸質粒基因治療藥物有3個，分別是日本AnGes-MG公司開發的pVAX1-HGF、中國人民解放軍軍事醫學科學院開發的pUDK-HGF、北京諾思蘭德生物技術股份有限公司與韓國ViroMed公司合作開發的pCK-HGF-X7。其中，pVAX1-HGF和pUDK-HGF的目的基因均為HGF的cDNA片段，只表達HGF728一種異構體，而pCK-HGF-X7能同時表達HGF728和HGF723兩種異構體，更符合正常人體中HGF的分布和作用機理，臨床前比較研究結果證實同時表達2種異構體的HGF裸質粒具有更強的生物學活性。
北京諾思蘭德生物技術股份有限公司開發的基因治療藥物——pCK-HGF-X7，目前正在中國和美國同時開展Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。在美國開展的臨床試驗適應癥為外周動脈缺血性疾病(Peripheral ArteryDisease，PAD)、糖尿病周圍神經病變(Diabetic PeripheralNeuropathy，DPN)和肌萎縮側索硬化癥(Amyotrophic LateralSclerosis，ALS)。其中pCK-HGF-X7治療DPN適應癥于2018年5月獲得FDA再生醫學先進療法認定(Regenerative Medicine Advanced Therapy，RMAT)。RMAT認定是2016年12月美國FDA基于21 世紀治愈法案的新藥加速策略，旨在加速用于嚴重疾病再生醫學制品的開發及審批進程。通過RMAT認定，能加速FDA審評時間，有望實現本品的早日上市。在中國開展的臨床試驗的適應癥為嚴重下肢缺血性疾病(Critical limbischemia，CLI)，是PAD病程的后期階段，已于2017年10月獲得III期臨床批件，預計2020年申請上市，目前諾思蘭德公司正計劃在中國開展其他適應癥的開發。
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