解讀近期科學家在機體腸道菌群研究新進展

如今大量研究證據表明，機體腸道菌群對于人類健康非常重要，且與多種疾病的發生直接相關，本文中，小編整理了科學家們近期在腸道菌群研究領域取得的新進展，分享給大家！

【1】Nat Med：腸道微生物組在CAR-T細胞癌癥免疫治療中發揮關鍵作用

doi：10.1038/s41591-023-02234-6

近日，一篇發表在國際雜志Nature Medicine上題為“A non-antibiotic-disrupted gut microbiome is associated with clinical responses to CD19-CAR-T cell cancer immunotherapy”的研究報告中，來自德國癌癥研究中心等研究機構的科學家們通過研究發現腸道微生物組可能調節對CAR-T細胞療法在治療B細胞淋巴瘤患者時的療效。在開始CAR-T細胞療法治療之前，從患者的腸道微生物組中獲得的個性化腸道微生物組信息可以準確預測他們隨后對這種治療的反應性，但條件是這些患者沒有預先進行廣譜抗生素治療。

抗生素暴露對靶向CD19的CAR-T細胞治療淋巴瘤患者生存結局和毒副作用產生的影響

圖片來源：Nature Medicine, 2023, doi:10.1038/s41591-023-02234-6

來自人體研究和臨床前實驗的越來越多的證據表明，腸道微生物組可能會調節T細胞驅動的癌癥免疫療法（比如免疫檢查點阻斷）的療效。靶向CD19的CAR-T細胞療法（下稱CD19 CAR-T細胞療法）為某些形式的難治性和復發性B細胞白血病或淋巴瘤患者提供了新的治療選擇。但是這種免疫療法因在反應性方面存在相當大的異質性而受到阻礙。最多只有40%的患者能獲得完全和長期緩解。

在這項新的研究中，這些作者發現腸道微生物組可能調節CD19 CAR-T細胞療法在治療B細胞白血病和淋巴瘤患者時的的療效。這項規模最大的前瞻性研究對172名先前多輪化療失敗的淋巴瘤患者進行了跟蹤，從CAR-T細胞療法啟動前一直到啟動兩年后。有趣的是，20%接受諸如美羅培南（meropenem）、哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin–tazobactam）或頭孢吡肟（cefepime）之類的廣譜（“高風險”）抗生素治療的患者，與接受其他抗生素治療的患者和治療前未使用抗生素的患者相比，對隨后的CAR-T細胞治療的臨床反應有所改變。

【2】Sci Immunol：健康的腸道細菌可以幫助對抗身體其它部位的癌癥

doi：10.1126/sciimmunol.abo2003

近日，一篇發表在國際雜志Science Immunology上題為“Immune checkpoint blockade induces gut microbiota translocation that augments extraintestinal antitumor immunity”的研究報告中，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員發現健康的腸道細菌如何能夠逃離腸道，進入淋巴結和身體其他部位的癌性腫瘤，并提高某些免疫治療藥物的效果，這一發現闡明了為何抗生素會削弱免疫療法的效果，并可能帶來新的癌癥治療方法。

研究者Andrew Y. Koh博士表示，科學家們一直對機體腸道內的細菌如何對你的肺部、乳房或皮膚中的癌癥產生影響感到疑惑。如今我們對這一機制有了更多的了解，并希望在未來利用這一知識更好地抗擊癌癥。此前的研究已經顯示出了腸道微生物組（在消化道內發現的微生物）的組成與靶向免疫系統的癌癥治療---包括派姆單抗（pembrolizumab， 商品名為Keytruda）和易普利姆瑪（ipilimumab， 商品名為Yervoy）---的效果之間的關聯性。然而，在現有的研究中，科學家們在優化治療的理想微生物平衡問題上得出了相互矛盾的結論，指向了不同的有益細菌。

Koh博士及其同事們利用攜帶黑色素瘤的小鼠來探究這些稱為免疫檢查點抑制劑的免疫治療藥物如何影響腸道微生物在體內的運動。他們發現，免疫檢查點抑制劑提高了免疫系統對抗腫瘤的活性，也引起了消化系統的炎癥，導致了腸道內淋巴結的重塑。

【3】J Hepatol：新發現！腸道菌群對于機體肝臟的修復至關重要！

doi：10.1016/j.jhep.2022.12.028

當機體肝臟的一部分被切除時，機體就會替代缺失的組織；近日，一篇發表在國際雜志Journal of Hepatology上題為“Gut microbiota promote liver regeneration through hepatic membrane phospholipid biosynthesis”的研究報告中，來自德國慕尼黑大學等機構的科學家們通過研究發現，上述過程的成功或許在很大程度上依賴于機體的腸道菌群，其或能幫助改善肝癌和其它疾病的患者肝臟手術后的預后情況。

人類的肝臟具有驚人的再生能力，其與心臟不同；其背后潛在的生物學機制就是機體的腸道菌群在其它器官發生過程中發揮作用的一個很好的例子，這項研究中，研究人員通過聯合研究就為了證明這一點。健康的腸道微生物組包括多種類型的細菌，其在消化過程中發揮著積極的作用，比如，其中一部分腸道菌群能將碳水化合物分解成為短鏈脂肪酸（SCFAs），肝臟細胞需要這些脂肪酸來生長和分裂；如今研究人員首次成功揭示了，腸道菌群會影響肝臟細胞中的脂質代謝，以及其再生的能力。

研究者Janssen等人通過對小鼠進行實驗確定了被干擾的微生物組如何影響機體肝臟的再生，在通過抗生素來干擾腸道微生物組的動物機體中，研究者發現了新生肝臟細胞的形成被明顯推遲了。如今科學家們已經意識到了抗生素和肝臟再生功能被干擾之間的關聯，然而這在此前歸因于機體的免疫反應或抗生素對肝臟細胞的有害副作用；這項研究中研究人員才開始發現其與腸道菌群之間的機制性關聯，基于對利用抗生素治療的小鼠進行研究，出生時就缺乏微生物組的小鼠機體的肝臟細胞并不會發生再生。研究者解釋道，抗生素并沒有殺滅所有的腸道菌群，然而，療法會改變微生物組的組成，剩余的細菌群落會產生較少的短鏈脂肪酸，而微生物組通常會在抗生素療法后的幾周內恢復。

【4】Nature：揭示腸道菌群影響人類胰腺癌療法療效的分子機制

doi：10.1038/s41586-023-05728-y

由于轉移性疾病的高發病率且對療法的反應有限，科學家們預計到2040年，胰腺導管腺癌（PDAC）將會成為人類第二大致命性的癌癥類型；僅有不到一半的患者會對針對PDAC的主要療法—化療產生反應，然而僅靠遺傳改變卻并不能解釋這種情況；飲食是一種會影響患者對療法反應的環境因素，但其在PDAC發生過程中所扮演的關鍵角色，研究人員并不清楚。

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer”的研究報告中，來自德國漢堡大學醫學中心等機構的科學家們通過研究發現了腸道菌群積極影響癌癥療法的一些通路；文章中，研究者分析了腸道微生物對接受化療的胰腺導管腺癌治療效應的影響。

揭示腸道菌群影響人類胰腺癌療法療效的分子機制。

圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05728-y

此前研究結果表明，化療在治療發生轉移的胰腺癌上有時能發揮療效，但有時卻沒有任何效果，這種差異或許與機體對飲食的抵抗有關，盡管其來源研究人員尚不清楚。這項研究中，研究人員分析了腸道微生物組中的特定微生物在其中扮演關鍵作用的可能性，首先他們分析了來自胰腺癌患者機體腸道微生物組的樣本，結果發現對療法能產生反應和無法產生反應的患者之間存在一些差異，同時他們還發現，接受來自對化療能產生反應的小鼠機體的生物組樣本的無菌腸道的小鼠也會對化療產生很好的反應。

【5】Science：震驚！腸道微生物組在哺乳動物的大腦健康中起著關鍵作用

doi：10.1126/science.add1236

越來越多的證據表明，通常生活在我們腸道中的數萬億個微生物---所謂的腸道微生物組---對我們身體的功能有著深遠的影響。這個微生物群落的成員產生維生素，幫助我們消化食物，防止有害細菌的過度生長，調節免疫系統，以及其他好處。近日，一篇發表在國際雜志Science上題為“ApoE isoform– and microbiota-dependent progression of neurodegeneration in a mouse model of tauopathy”的研究報告中，來自美國華盛頓大學圣路易斯醫學院的研究人員通過研究發現腸道微生物組在我們的大腦健康中也起著關鍵作用。

這項新的研究在小鼠身上發現，腸道細菌---部分是通過產生短鏈脂肪酸等化合物---影響整個身體的免疫細胞的行為，包括大腦中的免疫細胞，這些免疫細胞可以損害腦組織并加劇阿爾茨海默病等疾病中的神經退化。這一發現為重塑腸道微生物組作為預防或治療神經變性的一種方式提供了可能性。

研究者David M. Holtzman博士表示，我們給年輕的小鼠服用抗生素僅一周，我們觀察到它們的腸道微生物組、它們的免疫反應以及與一種叫做tau的蛋白有關的神經變性的程度隨著年齡的增長而發生了永久性變化。令人激動的是，操縱腸道微生物組可能是對大腦產生影響的一種方式，而不需要將任何東西直接放入大腦。”越來越多的證據表明，阿爾茨海默病患者的腸道微生物組可能與健康人的不同。但目前還不清楚這些差異是這種疾病的原因還是結果（或者兩者都是）以及改變腸道微生物組對這種疾病的過程可能有什么影響。

【6】Cell：首次發現母親和嬰兒機體腸道微生物組之間或許存在水平基因轉移現象

doi：10.1016/j.cell.2022.11.023

圍產期是機體認知和免疫系統發育的關鍵窗口，其會通過母體和嬰兒的腸道微生物組以及其代謝產物而促進。近日，一篇發表在國際雜志Cell上題為“Mobile genetic elements from the maternal microbiome shape infant gut microbial assembly and metabolism”的研究報告中，來自赫爾辛基大學等機構的科學家們通過研究發現了一種新型的母嬰微生物組傳播模式，即在圍產期內母體腸道中的微生物會與嬰兒腸道中的微生物共享基因，而且這種模式從嬰兒出生前就開始了，并且會延伸到其出生后的頭幾周，這種水平基因轉移就能允許母源性的微生物影響嬰兒機體微生物組的功能，而微生物組菌株本身并沒有進行持續性的傳播。

在這篇大規模的綜合性分析中，研究人員提供了一系列腸道定植動態學變化的高分辨率快照信息，這種動態學變化或許會影響嬰兒出生前后的機體發育。研究者Ramnik Xavier說道，這項研究中，我們首次描述了母體和嬰兒機體微生物組移動遺傳元件的轉移，同時我們還整合了來自母親和嬰兒體內的腸道微生物組及其代謝組學特征，結果發現了腸道代謝產物、細菌和母乳底物之間的關聯，這項調查代表了在已知的母源性和膳食因素的影響下，嬰兒腸道微生物組和代謝組共同發育的獨特視角。

首次發現母親和嬰兒機體腸道微生物組之間或許存在水平基因轉移現象。

圖片來源：Cell (2022). DOI:10.1016/j.cell.2022.11.023

腸道菌群能部分通過微生物代謝產物的產生來促進機體免疫系統的成熟，嬰兒腸道微生物組的發育遵循著可預測的模式，即從出生時母親傳遞的微生物開始，除了免疫系統成熟外，微生物的代謝產物還影響著機體早期的認知功能發育。圍產期對于機體認知和免疫系統的發育非常關鍵，盡管如此，在圍產期機體微生物組和代謝組的共同發育以及這一過程的決定因素，科學家們并未很好地理解。為了填補這一知識空白，研究人員對來自70個母嬰組合隊列的縱向多組學數據進行分析，從孕晚期到嬰兒出生一歲時追蹤其與母親體內的微生物組和代謝組的共同發育情況，結果發現了大規模的母親-嬰兒機體之間移動遺傳元件的轉移，其經常涉及與飲食相關的適應性存在關聯的基因。

【7】Nat Metabol：腸道微生物組在塑造機體血液代謝組上扮演著特殊的角色

doi：10.1038/s42255-022-00670-1

血液代謝組的變化與人類機體健康密切相關，然而，關于遺傳學和微生物組之間的相互作用在逐個代謝產物的層面上解釋這種變化的細節，研究人員卻知之甚少。近日，一篇發表在國際雜志Nature Metabolism上題為“Genome–microbiome interplay provides insight into the determinants of the human blood metabolome”的研究報告中，來自美國系統生物學研究所等機構的科學家們通過研究揭示了與機體腸道微生物組、遺傳學或兩者之間發生相互作用的特殊血液代謝產物，相關研究結果或有望幫助指導科學家們開發靶向性療法來改變機體血液代謝組的組成，從而改善人類健康。

諺語“人如其食”（you are what you eat）有著近兩百年的歷史，如今關于這一諺語又有了新的證據，研究人員發現，腸道微生物組（包括我們喂養它們的東西）在很大程度上對不同人群機體循環的血液代謝產物的變化負責，這或許就能幫助我們設計靶向性的干預策略來改變人類血液代謝組的組成。研究者Sean Gibbons博士說道，我們知道，血液代謝組是機體血液中能與所有系統相互作用的小分子群，其在不同個體之間的差異或許會告訴我們關于機體健康和疾病狀態的相關信息，而闡明指導這一變化背后的機制或許有望幫助研究人員開發改善人類健康的精準化策略。

文章中，研究人員對來自1500多名個體機體中的930種血液代謝產物進行分析，結果發現，有超過60%檢測到的代謝產物都與宿主機體遺傳特性或腸道微生物組之間存在明顯關聯；值得注意的是，69%的關聯性都完全是由微生物組所驅動的，而15%的是由遺傳特性驅動，16%受到了遺傳學-微生物組的混合控制。研究者發現，由微生物組所解釋的血液代謝產物的變化在很大程度上獨立于由基因組所解釋的變化，即使與遺傳學和微生物都有顯著關聯的混合代謝產物，此外，某些代謝產物-微生物的關聯性僅在擁有特定遺傳背景的個體中較為顯著，這或許就表明，微生物組和宿主遺傳特性在塑造機體血液代謝組方面存在著非常細微的相互作用。

【8】Cell Host & Microbe：揭示腸道菌群影響小鼠機體對可卡因產生反應的分子機制

doi：10.1016/j.chom.2022.09.014

腸道菌群成員與機體多種神經心理學結果直接相關，其中就包括物質使用障礙（SUDs，substance use disorders）。近日，一篇發表在國際雜志Cell Host & Microbe上題為“Gut colonization by Proteobacteria alters host metabolism and modulates cocaine neurobehavioral responses”的研究報告中，來自威斯康星大學醫學院等機構的科學家們通過研究發現，常見的腸道菌群或會增強小鼠機體中可靠因所產生的效應，相關研究結果揭示了可卡因的使用如何支持細菌的生長，從而幫助細菌攝入促進正常大腦功能的甘氨酸，隨著機體甘氨酸水平的耗盡，小鼠就會表現出對藥物的較高反應，以及出現行為異常，比如明顯增加藥物所誘導的運動和尋求行為等。

此外，通過系統性地補充甘氨酸或利用無法使用甘氨酸的遺傳修飾細菌，小鼠對可卡因的反應就會回落到正常水平，這就表明，這種氨基酸實際上能在動物模型中充當成癮樣行為的調節劑。研究者Santiago Cuesta說道，我對腸腦軸非常感興趣，其是一項非常新穎和令人興奮的研究領域，當可卡因進入到小鼠腸道中后，其就會誘發QseC蛋白的激活，從而幫助促進諸如大腸桿菌等γ-變形菌門細菌的生長，這些細菌能在甘氨酸的驅動下超過已經存在于消化道中的正常腸道菌群，并占據大部分的空間和資源。

研究者表示，腸道菌群正在消耗所有的甘氨酸，并且甘氨酸的水平在系統中和大腦中都會下降，因此從整理上來看，改變甘氨酸的水平正在影響谷氨酸能突觸（glutamatergic synapses）的功能，從而就會使得小鼠更易于發展成為成癮性。通常情況下，對于神經科學行為而言，人們往往并不會考慮如何控制微生物群羅，而微生物的研究通常也并不會測定機體行為的改變，這項研究中，研究人員闡明了其二者之間的關聯。我們機體的微生物組實際上會調節機體的精神或大腦相關的行為。

【9】Science：發現腸道細菌產生的一種新型基因毒素可導致結直腸癌風險增加

doi：10.1126/science.abm3233

近日，一篇發表在國際雜志Science上題為“Commensal microbiota from patients with inflammatory bowel disease produce genotoxic metabolites”的研究報告中，來自美國耶魯大學的研究人員通過研究發現一組由一種腸道微生物產生的基因毒素（genotoxin）或能損害DNA，導致患結直腸癌的風險增加。在這篇論文中，他們描述了他們開發的篩選過程。

從IBD患者中分離出的人類腸道微生物會產生小分子基因毒素

圖片來源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abm3233

此前的研究已經表明，存在于人類腸道中的一些細菌可以產生導致它們的宿主大腸癌風險增加的化學物。例如，人們已發現大腸桿菌產生一種叫做大腸桿菌素（colibactin）的物質，這種物質與患癌癥的幾率增加有關。這類物質一般被稱為基因毒素---它們通過破壞DNA而導致問題。在這項新的研究中，這些作者注意到很少有基因毒素被發現，并試圖找到更多的基因毒素。

這項新的研究涉及首先收集腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBD）患者的糞便樣本，腸易激綜合征也與結直腸癌風險的增加有關。這些作者隨后使用他們開發的一種方法對每個糞便樣本進行篩選，以確定由特定類型的細菌產生的物質是否會在它們感染的宿主細胞中造成DNA損傷。

【10】eBioMedicine：腸道菌群或會促進機體對HIV感染的易感性

doi：10.1016/j.ebiom.2022.104286

腸道微生物組的改變或許與HIV感染有關，但在橫斷面研究中研究人員很難確定HIV與其它因素對機體腸道微生物組的相對影響效應。近日，一篇發表在國際雜志eBioMedicine上題為“Gut dysbiosis and inflammatory blood markers precede HIV with limited changes after early seroconversion”的研究報告中，來自加州大學洛杉磯分校等機構的科學家們通過研究發現，特定的腸道菌群（包括一種對于機體健康腸道微生物組非常重要的細菌）或許在獲得性HIV感染的個體與未被感染的個體中存在一定的差異。

相關研究結果表明，腸道微生物組或許會讓個體處于HIV感染的風險之中，研究者Jennifer Fulcher教授說道，這是一個需要深入研究的重要領域，其或能幫助理解是否以及這些細菌如何影響HIV的傳播，基于微生物組的療法或許正在逐漸成為一個具有巨大潛力的研究領域，隨著進一步的研究，其或許有望成為一種幫助預防HIV感染和傳播的新方法。眾所周知，慢性HIV感染和腸道細菌改變之間存在著某種關聯，于是研究人員就想通過研究深入理解當HIV感染后這些改變是何時開始發生的。

為此，他們對27名男性同性戀者進行研究，在其感染HIV之前和之后收集并分析其腸道微生物組的樣本，隨后將研究結果與28名有類似感染行為風險但未感染HIV的男性機體的腸道微生物組樣本的研究結果進行了比較；結果表明，在第一年里，受感染男性的腸道菌群幾乎并未發生改變，然而隨后他們發現，相比未感染的男性而言，獲得性HIV感染的男性甚至在被感染之前其機體的腸道菌群就已經存在了差異。（生物谷Bioon.com）