諾獎風向標：近年自身免疫性疾病研究重大成果！

　　2019年9月24日科睿唯安發布了2019年的引文桂冠獎，迄今為止，已有50位“引文桂冠獎”得主獲得諾貝爾獎，其中29位在獲獎兩年內即斬獲諾獎，因此引文桂冠獎也成為名副其實的諾獎風向標。

　　來自美國國立猶太醫學中心的研究者John W. Kappler和Philippa Marrack就獲得了2019年的“引文桂冠獎”，其因通過在胸腺中的克隆消除發現了T細胞的耐受性，從而更深入地對類風濕關節炎、狼瘡和格林-巴利綜合征等自身免疫性疾病的機制進行了深入闡釋，本文中，小編就對近年來科學家們在自身免疫性疾病研究領域取得的重大成果進行整理，與大家一起學習！

圖片來源：Nature Biomedical Engineering

　　【1】Nat Biomed Eng：靶向清除PD-1細胞可以治療一系列自身免疫病

　　doi：10.1038/s41551-019-0360-0

　　在靶向抑制自身免疫疾病的同時不對正常免疫系統造成抑制仍然是難以實現、但又具有重要臨床意義的目標。靶向抑制活化T細胞和B細胞表達的免疫檢查點程序性細胞死亡蛋白1（programmed-cell-death-protein-1，PD-1）是治療腫瘤的有效方法，主要通過激活機體免疫反應來殺傷腫瘤。

　　而近日來自美國猶他大學的研究人員發現一種免疫毒素可以選擇性識別并誘導這些細胞死亡，這個毒素由一個抗PD-1單鏈可變區、一個白蛋白結合域和可以靶向表達PD-1的細胞的假單胞菌外毒素組成，相關研究成果發表在《Nature Biomedical Engineering》上。

　　【2】Cell：阿司匹林有望治療一類自身免疫疾病

　　環鳥腺苷酸合成酶（cGAS）作為DNA感受器，自被獲得“科學突破獎”的華裔科學家陳志堅發現以來，即成為近年來生命科學領域科學家們熱衷追尋的重要科學課題。

　　利用已有百余年使用歷史的阿司匹林，中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院張學敏院士團隊和李濤博士團隊揭開了其通過乙酰化機制控制cGAS激活的作用，這項研究成果于2月22日凌晨在線發表在《細胞》雜志。“因為DNA感受器cGAS蛋白質，在DNA從細胞內部觸發免疫和自身免疫反應中起到了關鍵作用。”在當天舉行的軍科院媒體座談會上，研究團隊向記者描述了開展相關研究的意義和經歷。“cGAS在疾病發生和治療中的重要作用類似于細胞的‘守衛者’，對外界入侵者非常敏感。其干預手段是目前國際前沿領域的熱點競爭方向，許多國際制藥集團和科研團隊都在試圖尋找cGAS的干預方法。”張學敏補充道。

　　【3】Science：重大發現！我國科學家揭示人IgG1的一種常見變體增強自身免疫反應

　　doi：10.1126/science.aau3775

　　諸如全身性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus， SLE）之類的自身免疫疾病的一個常見特征是存在高滴度的自身抗體。這些自身抗體導致免疫復合物形成、炎癥和組織病變。將自身反應性B細胞維持在靜止狀態在阻止自身免疫反應中起著至關重要的作用。也因此，正常情形下阻止免疫球蛋白G（IgG）陽性的自身反應性B細胞的免疫檢查點成為人們高度關注的對象。

　　在一項新的研究中，中國科學院、清華大學、北京大學、華中科技大學和南京醫科大學的研究人員報道了東亞人群中存在一種常見的人IgG1單核苷酸多態性（SNP）：hIgG1-G396R。這種SNP是由人IgG1的396位點上的甘氨酸（Gly）殘基替換為精氨酸（Arg）殘基導致的，這種SNP與全身性紅斑狼瘡呈正相關，在全身性紅斑狼瘡患者中大量存在，并伴有病情加重。在小鼠中，對應的SNP為Gly390→Arg（G390R），即小鼠IgG1的390位點上的甘氨酸（Gly）殘基被替換為精氨酸（Arg）殘基，相關研究結果發表在Science雜志上。

　　【4】Nature and Cell：科學家發現胸腺中竟有腸道簇細胞，其在阻止自身免疫反應中起關鍵作用

　　doi：10.1038/s41586-018-0345-2 doi：10.1016/j.cell.2018.05.014

　　美國加州大學舊金山分校的研究人員最近吃驚地在胸腺中發現了完全形成的腸道細胞和皮膚細胞，其中胸腺是一種檸檬大小的器官，位于心臟前方，負責“訓練”免疫系統中的T細胞，使得它們不會攻擊身體自身的組織。這些通過研究小鼠獲得的發現，可能有助于更好地理解是什么導致人類自身免疫問題。

　　胸腺髓質區域中的細胞具有一種直接的任務：它們經編程后隨機地表達身體各種組織特征性的一組蛋白，以便“訓練”新生的T細胞，即負責保護身體免受侵入性病原體感染的免疫細胞。如果未成熟的T細胞對這些“友好”的蛋白積極地作出反應，那么胸腺要么清除它們，要么重新訓練它們作為能夠抑制體內組織炎癥的調節性T細胞（Treg）。胸腺中較差的質量控制能夠導致自身免疫疾病，如1型糖尿病，多發性硬化癥和類風濕性關節炎。

　　如今，在一項新的研究中，加州大學舊金山分校糖尿病中心的研究人員發現胸腺中的被稱作赫氏小體（Hassall's corpuscles， 也譯作胸腺小體）的微小細胞簇---它的功能在150多年來一直是科學上的一個謎---是由更加復雜的上皮細胞和感覺細胞（類似于皮膚和腸道中的成熟細胞）組成的。特別地，他們發現赫氏小體被簇細胞（tuft cell）包圍，其中簇細胞是一種原生于腸道的感覺細胞，這些簇細胞通過位于組成它們的特征性簇狀物的指狀纖毛表面上的化學檢測器感知和檢測小鼠腸道中的侵入性寄生蟲，相關研究結果發表在Nature雜志上。

　　【5】Science：細胞毒性T細胞竟讓自身免疫疾病更加嚴重

　　doi：10.1126/science.aao4555

　　在英國，大約有3萬例狼瘡病例，這種疾病的發病率為1/1000。它是一種自身免疫性疾病，引起免疫系統發生故障并開始攻擊人體。這能夠會導致關節和皮膚問題，并在嚴重的情況下能夠會導致心臟、肺部、大腦和腎臟受損。 這種疾病的初始原因是未知的，不過基因被認為在其中發揮作用。這種疾病在女性中出現的幾率比男性多9倍，而且通常在20至49歲之間發生。

　　在一項新的研究中，來自英國帝國理工學院的研究人員利用小鼠模型和人細胞樣品，研究了免疫系統中的一種特定的被稱作C1q的組分，相關研究結果發表在Science雜志上。C1q分子是補體系統的一部分。當身體遭受細菌或病毒等入侵者攻擊時，補體系統協助發出警報，并且協助身體開展免疫防御。一小部分人不能夠產生C1q分子，也因此患上狼瘡。

　　【6】Science：腸道細菌遷移到腸外組織竟可導致自身免疫疾病

　　doi：10.1126/science.aar7201

　　根據來自美國耶魯大學的研究人員開展的一項新研究，在小鼠和人類的小腸中發現的細菌能夠遷移到其他的器官并且觸發自身免疫反應。這些研究人員說，他們還發現這種自身免疫反應能夠利用抗生素或靶向這些細菌的疫苗加以抑制。這些發現提示著治療包括系統性紅斑狼瘡和自身免疫性肝病在內的慢性自身免疫性疾病的有前景的新方法，相關研究結果發表在Science雜志上。

　　腸道細菌已與包括以免疫系統攻擊健康組織為特征的自身免疫疾病在內的一系列疾病有關。為了闡明這一關聯性，這些來自耶魯大學的研究人員著重關注鶉雞腸球菌（Enterococcus gallinarum）。他們發現這種細菌能夠自發地從腸道“遷移”到淋巴結、肝臟和脾臟中。在遺傳易感性小鼠模型中，這些研究人員觀察到，在腸道外面的組織中，鶉雞腸球菌引發自身抗體產生和炎癥---自身免疫反應的特征。他們證實這種相同的炎癥機制也存在于體外培養的健康人肝細胞中，以及這種細菌存在于自身免疫疾病患者的肝臟中。

　　【7】PNAS：科學家揭示特殊自身免疫性疾病發生的分子機理

　　doi：10.1073/pnas.1714027115

　　近日，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自美國西北大學的科學家們通過研究闡明了一種特殊自身免疫性疾病發生的未知分子機制。磷脂酰乙醇胺是一種特殊的磷脂，研究者發現，靶向作用磷脂酰乙醇胺的抗體來自于細胞中的內含體（endosomes），本文研究中，研究人員首次觀察到抗磷脂酰乙醇胺（aPE）自身免疫疾病背后的病理學機制，這種免疫系統疾病與機體血栓形成、移植失敗和妊娠丟失直接相關。

　　很多年前研究人員都已經報道了這種特殊類型的自身免疫疾病，盡管有和該疾病相關的大量研究報道，但研究人員并不清楚aPE自身免疫疾病發生的分子機理。當中和病原體的抗體不正確地攻擊在血液中循環的細胞時就會誘發自身免疫疾病，為了靶向作用這些細胞，抗體就會結合到細胞外表面能夠接近的抗原靶點上，但截止到目前，研究人員無法鑒別出aPE能夠接近的靶點。

　　【8】Immunity：突破！科學家破譯IL-23十五年未解的秘密！揭示了自身免疫疾病的關鍵機理！

　　doi：10.1016/j.immuni.2017.12.008

　　近日，一個由VIB-UGent炎癥研究中心Savvas Savvides教授領導的國際團隊揭示了包括牛皮癬、風濕性關節炎和克羅恩病在內的自身免疫疾病和炎癥疾病的關鍵分子機制。通過聚焦于免疫調節因子IL-2，他們發現它的促炎活性強烈依賴于其受體IL-23R在結構上激活它，相關研究成果發表在Immunity雜志上。

　　過去數十年間牛皮癬、風濕性關節炎及炎性腸道疾病和多發性硬化等疾病越來越流行，據估計全世界有1.25億人受牛皮癬影響，另有1億人受風濕性關節炎的影響，此外盡管炎性腸道疾病跟種族有關，但是過去未受影響的地區的發病率近年來也是一路飆升。而細胞因子IL-23(一種特殊的免疫調節蛋白)在這些疾病中發揮著重要作用。因此IL-23已經成為了治療這些疾病的焦點。

　　【9】Cell：揭示腸道微生物組與自身免疫疾病存在關聯

　　doi：10.1016/j.cell.2017.09.022

　　很多人把“細菌”這個單詞與骯臟和惡心的東西關聯在一起。加拿大卡爾加里大學卡明醫學院的Pere Santamaria博士并不同意這一點。Santamaria說，我們體內的細菌，即微生物組，對我們的健康產生各種積極的影響。“我們腸道中的細菌實際上具有很多有益的功能。它們有助我們消化，阻止病原體感染和訓練我們的免疫系統如何加以應對。”

　　如今，在一項新的研究中，Santamaria和卡明醫學院的Kathy McCoy博士及其團隊揭示出腸道微生物組中的一種調節促炎性細胞和抗炎性細胞的新機制。McCoy說，“我們發現由被稱作擬桿菌（Bacteroides）的腸道細菌表達的一種蛋白快速地招募白細胞來殺死一種導致炎癥性腸病（inflammatory bowel disease， IBD）的免疫系統細胞，從而阻止IBD發生。我們認為這種機制可能有助阻止大多數人患上IBD。”

　　【10】PNAS：深入解讀調節性T細胞的功能有望幫助開發癌癥和自身免疫疾病的新型療法

　　doi：10.1073/pnas.1715363114

　　調節性T細胞（Tregs）是機體免疫系統的交通警察，其能夠有效指導其它免疫細胞何時出動以及何時停止行動，闡明如何指揮調節性T細胞的活性對于改善癌癥免疫療法以及開發治療自身免疫疾病的新型療法具有重要的意義，比如風濕性關節炎和1型糖尿病。近日，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自索爾克研究所的研究人員通過研究首次發現了一種特殊蛋白質能夠控制調節性T細胞的存活和功能，相關研究或能幫助研究人員開發多種方法來影響調節性T細胞的功能，最終使得和免疫相關的療法變得更加有效。

　　研究者Ronald Evans表示，調節性T細胞常常處于炎癥的十字路口，如果在環境中機體中含有過多的調節性T細胞，那么氣就會削弱免疫反應，而如果機體中調節性T細胞的數量過少，機體就會患上慢性炎癥。目前并沒有良好的靶點能幫助控制調節性T細胞，而這項研究卻非常重要，因為其能夠幫助研究者闡明細胞代謝在這些免疫細胞功能發揮上所扮演的關鍵角色。