趨化因子及其受體的功能介紹（四）

5 .5 趨化因子對組織細胞及腫瘤細胞的趨化作用

趨化因子除了對免疫細胞有定向趨化作用外，對其它能夠表達相應趨化因子受體的組織細胞都具有趨化作用。如前面提到的ELR-CXC類趨化因子對內皮細胞的趨化作用。SDF-1對胚胎期神經細胞的趨化能力使之在中樞神經系統神經網絡的發育中起重要作用。長期以來一直有報道，在腫瘤組織中有趨化因子和趨化因子受體的表達，包括腫瘤細胞和浸潤細胞。但趨化因子對腫瘤的發生和發展的正向或負向作用是多方面的和不確切的。一些趨化因子通過激活免疫活性細胞毒性細胞或抑制腫瘤相關血管生成來抑制腫瘤的生長和發展。而另一些趨化因子則通過促腫瘤細胞增生、移行，促進蛋白水解酶的分泌和誘導血管生成來促進腫瘤的發展。在不同的研究中, 不同的趨化因子有不同的作用，或相同的趨化因子也有不同的作用, 表明在腫瘤的形成和發展中趨化因子網絡的參與是復雜的。腫瘤的轉移是一種非隨機的、有組織器官選擇性的高度組織化的過程，與淋巴細胞的定向遷移有相似之處。已有實驗證實腫瘤細胞的轉移受趨化因子的嚴格調控。與正常乳腺細胞和乳腺組織相比，在乳腺癌培養細胞、乳腺癌組織和乳腺癌轉移瘤上有高表達CCR7和CXCR4。CCR7的配體SLC/ELC表達于HEV和周圍淋巴組織中,CXCR4的配體SDF-1主要表達于淋巴結、肺、肝及骨髓, 而在小腸、腎、大腦和骨骼肌中痕跡量表達。乳腺癌轉移特征正是向周圍淋巴結、骨髓、肺及肝臟轉移, 極少至腎臟。在體外實驗中，相應趨化因子對乳腺癌細胞有趨化作用和誘導浸潤作用;體內實驗表明, 抗CXCR4的單抗能夠阻止乳腺癌細胞轉移至淋巴結和肺組織。同樣，在黑色素瘤的組織特異性轉移與腫瘤細胞上表達的趨化因子受體CXCR4、CCR7 和CCR10 有關。因此趨化因子及其受體在決定腫瘤轉移目地組織中有重要作用。

6. 結語

趨化因子及其受體的上述生物學功能的研究和揭示使之成為當今最有前途的治療炎癥性疾病的靶點。趨化因子及其受體相互作用的多渠道方式可能意味著細胞在移行的每一步驟都依賴于單個的趨化因子或趨化因子受體, 阻斷這一受體可導致該移行細胞移行方向的改變, 所以在許多趨化因子受體拮抗劑的實驗研究中可以看到, 往往單個趨化因子的阻斷就能明顯地抑制炎癥反應。不同的淋巴細胞在趨化因子的作用下選擇性地移行到特定的部位，提示阻斷趨化因子受體策略較目前所使用的免疫抑制劑更具選擇性和安全性。目前已在制備各種趨化因子受體拮抗劑, 有單克降抗體、趨化因子變異體和小分子有機化合物。在未來的幾年中很有可能就會從中篩選到治療免疫相關疾病的有效藥物。

相關通路指標：

Chemokine Ligands:

α Chemokine (CXC Motif): CXCL1  (IL8RA), CXCL10 (INP10), CXCL11 (I-TAC/IP-9), CXCL12 (SDF1), CXCL13,  CXCL14, CXCL16, CXCL2 (IL8RB), CXCL3, CXCL5 (ENA-78/LIX), CXCL6 (GCP2),  CXCL9 (MIG).

β Chemokine (CC Motif): CCL1  (I309), CCL11 (Eotaxin), CCL13 (MCP-4), CCL14, CCL15 (MIP-1D), CCL16  (HCC4), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL19, CCL2 (MCP-1), CCL20 (MIP-3A),  CCL21 (MIP-2), CCL22 (MDC), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (Eotaxin 2), CCL25  (TECK), CCL26 (Eotaxin 3), CCL27, CCL28, CCL3 (MIP-1A), CCL4 (MIP-1B),  CCL5 (RANTES), CCL7 (MCP-3), CCL8 (MCP-2).

γ Chemokine (C Motif): XCL1, XCL2.

δ Chemokine (CX3C Motif): CX3CL1.

Chemokine Receptors:

α Chemokine (CXC Motif): CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6.

β Chemokine (CC Motif): CCR1, CCR10, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9.

γ Chemokine (C Motif): XCR1.

δ Chemokine (CX3C Motif): CX3CR1.

Atypical: ACKR2, ACKR4, CCRL2, ACKR3, DARC.

Cytokines Involved in Chemotaxis: C5, CKLF, CMTM1 (CKLFSF1), CMTM2 (CKLFSF2), CMTM3, CMTM4, IL16, IL1B, IL4, IL8, PF4V1, PPBP, TNF.

Cytokine Receptors Involved in Chemotaxis: C5AR1 (GPR77), CMKLR1, FPR1, GPR17.

Other Genes Involved in Chemotaxis: HIF1A, SLIT2, TLR2, TLR4, TYMP.

通路研究工具：