輝瑞／默克公布組合藥物治療晚期腎細胞癌強勁亞組數據

　　2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會將于9月27日至10月1日在西班牙巴塞羅那舉行。此次會議上，德國制藥巨頭默克（Merck KGaA）旗下生物制藥公司默克雪蘭諾（EMD Serono）與合作伙伴輝瑞（Pfizer）將公布評估PD-L1腫瘤免疫療法Bavencio（avelumab）作為單藥療法或組合療法治療晚期癌癥患者的JAVELIN臨床開發項目的多項分析結果，包括腎細胞癌（RCC）、轉移性默克爾細胞癌（mMCC）和其他一些實體瘤。

　　ESMO年會上呈現的數據包括來自III期JAVELIN Renal 101研究（NCT02684006）的3項亞組分析。這是一項全球性、多中心、隨機研究，在886例新診晚期RCC患者中開展，評估了Bavencio聯合酪氨酸激酶抑制劑Inlyta（axitinib，阿昔替尼）用于一線治療國際轉移性腎細胞癌數據庫聯盟（IMDC）所有風險組（低、中、高）患者的療效和安全性，并與Sutent（索坦，通用名：sunitinib，舒尼替尼）進行了對比。Sutent由輝瑞研制，是過去10年來一線治療RCC的標準護理藥物。該研究的主要目的是證明Bavencio+Inlyta組合療法在PD-L1陽性晚期RCC患者中延長無進展生存期（PFS）或總生存期（OS）方面是否優于Sutent。

　　該研究的完整結果已在德國慕尼黑舉行的2018年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）會議上公布。結果顯示：與Sutent相比，Bavencio+Inlyta組合療法在PD-L1陽性（表達水平≥1%）患者群體中將疾病進展或死亡風險顯著降低39%（中位PFS：13.8個月 vs 7.2個月；HR=0.61[95%CI:0.475-0.790]，p＜0.0001）、在整個研究群體中將疾病進展或死亡風險顯著降低31%（中位PFS：13.8個月 vs 8.4個月；HR=0.69[95%CI:0.563-0.840]，p=0.0001）。客觀緩解率（ORR）方面，Bavencio+Inlyta組合療法是Sutent的2倍多（55.2% vs 25.5%）。更重要的是，Bavencio+Inlyta組合療法的療效與患者預后無關，在預后好、中、差患者群體中均表現一致。

　　基于JAVELIN Renal 101研究的結果，Bavencio+Inlyta組合方案于今年5月獲美國FDA批準，一線治療晚期RCC患者，包括所有IMDC風險組的患者。今年9月，歐洲藥品管理局（EMA）人用醫藥產品委員會（CHMP）也發布了積極審查意見，推薦批準Bavencio+Inlyta組合方案一線治療晚期RCC患者。目前，該組合一線治療不可切除性或轉移性RCC的補充申請也正在接受日本監管機構的審查。

　　盡管目前已有可用的治療方法，但晚期RCC患者的預后仍然很差。據估計，大約有20%-30%的患者在首次確診時已處于轉移階段，轉移性RCC患者的5年生存率約為12%。值得一提的是，今年4月和9月，默沙東PD-1腫瘤免疫療法Keytruda與Inlyta組合分別在美國和歐盟獲批，一線治療RCC患者，該批準包括所有IMDC風險組的患者。

　　此次ESMO年會上，默克/輝瑞呈現了JAVELIN Renal 101研究的3項亞組分析數據：

　　——對未進行前期減瘤性腎切除術晚期RCC患者的亞組分析：對未開展前期手術以盡可能多地切除腎臟上的可見腫瘤（減瘤性腎切除術）患者開展了一項事后分析，這類患者占研究人群的20.2%。結果表明，在這一亞組中，與Sutent相比，Bavencio+Inlyta組合方案治療的患者原發性腎臟腫瘤縮小程度更大（腎臟靶標病變相對基線的最大變化＞30%的患者比例：34.5% vs 9.7%）。大多數晚期RCC患者在開始系統治療前進行了腎切除術，而那些進行了腎切除術的患者可能會出現并發癥或延遲治療。這些結果首次報告了免疫療法聯合酪氨酸激酶抑制劑對仍有原發腫瘤的晚期RCC患者中的療效。

　　——對具有肉瘤樣組織學晚期RCC患者的亞組分析：對具有肉瘤樣組織學晚期RCC患者開展了一項事后分析，這是RCC的一種侵襲性亞型，預后最差，這類患者占研究人群的12.2%。結果顯示，在這一亞組中，與Sutent相比，Bavencio+Inlyta組合方案治療的患者無進展生存期（PFS）和總緩解率（ORR）均表現出改善（中位PFS：7.0個月 vs 4.0個月，HR=0.57[95%CI:0.325-1.003]；ORR:46.8% vs 21.3%）。這些發現為肉瘤樣組織學生物學以及這一亞組患者中使用PD-L1免疫療法Bavencio治療提供了見解。

　　——對日本晚期RCC患者的亞組分析：研究中共有67例日本晚期RCC患者，對這一亞組患者開展了療效和安全性分析。結果顯示，在這一亞組中，無論PD-L1表達如何，與Sutent相比，Bavencio+Inlyta組合方案均改善了無進展生存期（中位PFS：16.6個月 vs 11.2個月；HR=0.66[95%CI:0.30-1.46]）。在這一亞組中，Bavencio+Inlyta組合方案和Sutent單藥療法治療的患者中常見的治療出現的不良事件（≥3級）包括手足綜合征（9% vs 9%）、高血壓（30% vs 13%）、血細胞計數下降（0% vs 32%）。

　　JAVELIN Renal 101研究是JAVELIN臨床開發項目的一部分，該項目涉及至少30個臨床項目、超過15種不同類型腫瘤、超過9000例患者。除了卵巢癌之外，這些腫瘤類型包括：乳腺癌、胃癌/胃食管交界部和頭頸癌、默克爾細胞癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌和尿路上皮癌。

　　Inlyta由輝瑞研制，該藥是一種口服療法，旨在抑制酪氨酸激酶，包括血管內皮生長因子（VEGF）受體1、2和3，這些受體可能促進腫瘤生長、血管生成和癌癥進展（腫瘤擴散）。在美國和歐盟，Inlyta均被批準用于二線治療晚期RCC。

　　Bavencio屬于PD-(L)1腫瘤免疫療法，這是當前備受矚目的一類腫瘤免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力。

　　輝瑞于2014年11月與默克簽署高達28.5億美元協議，進軍PD-(L)1領域。在美國，Bavencio已被批準：（1）2017年3月，獲加速批準，用于治療12歲及以上兒科和成人轉移性默克爾細胞癌（mMCC）的治療，此次批準使該藥成為全球首個治療mMCC的腫瘤免疫療法，這是一種比黑色素瘤預后更差的侵襲性皮膚癌。（2）2017年5月，獲加速批準，用于含鉑化療期間或化療后病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者、手術前（新輔助治療）或手術后（輔助治療）接受含鉑化療12個月內病情進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（mUC）患者。（3）2019年5月，獲批聯合Inlyta一線治療晚期腎細胞癌（RCC）患者，該批準包括所有IMDC風險組的患者。