近期HIV治療性抗體突破性研究進展一覽

　　【1】Science：重磅！一種三特異性抗體三管齊下有望阻止HIV感染

　　doi：10.1126/science.aan8630

　　在一項新的研究中，美國研究人員報道在實驗室制造的一種三特異性抗體（three-pronged antibody， trispecific antibody）要比用來制造這種三特異性抗體的單一天然抗體更好地讓猴子免受兩種人猴嵌合免疫缺陷病毒（SHIV）菌株的感染。相關研究結果2017年9月20日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques”。

　　這種三特異性抗體是由來自美國國家衛生研究院（NIH）和法國制藥公司賽諾菲的研究人員開發出的，而且在實驗室中也比單一的天然抗體更強地阻止更多的HIV毒株感染細胞。這種新的廣發中和抗體結合到HIV的三個不同的關鍵位點上。

　　目前，這些研究人員正在計劃在健康人群和HIV感染者中開展這種三特異性抗體的早期臨床試驗，希望它最終能夠被用來長期地預防和治療HIV。通過與HIV的3個不同位點結合，相比于單一的天然抗體，這種病毒應當更難躲避這種三特異性抗體。

　　【2】Science子刊：發現一種迄今為止最為強效的HIV中和抗體

　　doi：10.1126/sciimmunol.aal2200

　　美國、南非和馬拉維的研究人員構建出一種他們描述為迄今為止制造出的最為強效的HIV攻擊抗體。在一篇發表在2017年1月27日那期Science Immunology期刊上的論文中，他們描述了他們如何能夠利用自然產生的具有獨特地抵抗HIV能力的抗體構建這些新的抗體，以及這對開發HIV疫苗而言意味著什么。

　　當然，已經證實HIV是一種很難阻止的病毒。它不僅是多樣性的，而且它易于發生突變，這使得開發HIV疫苗幾乎是不可能的。在這項新的研究中，研究人員在人類永不停止地努力發現一種永久性地打敗這種病毒的方法中取得新的進展。

　　這項研究開始于發現一名病人制造一種能夠中和許多各種不同的HIV毒株的抗體。鑒于構建疫苗的研究的工作方式，這是一項至關重要的發現。僅僅在一名病人體內發現這樣的一種抗體是不足夠的；研究人員追溯歷史，發現它在一名特定的人體內是如何產生的---宿主免疫系統利用B細胞的突變方式在數年時間內發生一系列事件。

　　【3】Science子刊：重大突破！注射一種抗體混合物有望阻止HIV感染

　　doi：10.1126/scitranslmed.aao4235

　　根據一項有前景的動物研究，一種組合抗體策略可能是阻止HIV擴散的關鍵。

　　在這項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）、貝斯以色列女執事醫療中心、拉根研究所、洛斯阿拉莫斯國家實驗室和斯克里普斯研究所的研究人員利用這種組合抗體注射策略讓一組實驗室猴子完全免受HIV感染。在組合抗體注射時，他們是將兩種HIV抗體（即PGT121和PGDM1400）的混合物接種到這些猴子體內。相關研究結果發表在2017年9月20日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Protection against a mixed SHIV challenge by a broadly neutralizing antibody cocktail”。

　　不過，這種策略也有不足之處：鑒于將這些抗體注射到體內而不是由免疫系統自然產生，人們將不得不定期接受抗體注射來維持抵抗HIV的能力。

　　這種策略著重關注廣泛中和HIV抗體，即一類結合到HIV病毒上阻止它入侵靶免疫細胞的抗體。

　　【4】艾滋病疫苗真的要來了？全新中和抗體 VRC26 有望消除 HIV！

　　近日，來自斯克里普斯研究所的科學家們 (TSRI) 發現了可以使 HIV 疫苗成功在人體運行的新線索，他們表示一定會加速努力，開發出成功的艾滋病疫苗，這項研究發表在九月份的《免疫力》雜志中。

　　科學家們發現，在艾滋病毒包膜蛋白上，有一小群糖分子，稱為聚糖，可以作為作廣泛中和病毒的關鍵“錨”。未來的候選疫苗可能包括這個多糖集群，特定病毒目標，為了最大化的刺激有效的抗體反應。

　　來自斯克里普斯研究所的負責人稱：“在這項研究中，我們了解到抓住這些聚糖是早期介入艾滋病病毒有效免疫反應的重要一步，通過這些知識，我們相信可以設計更好的候選疫苗。”

　　HIV 疫苗的研究始于 80 年代，是一種背離傳統疫苗的設計，然而經過測試始終沒有成功推出，這是因為艾滋病病毒是一個巨大的變量，有許多成千上萬的不同的菌株，傳統疫苗通常只攻擊一個應變的病毒，所以在真實的情況中通常是無效的。

　　【5】Nature：重大突破！利用奶牛快速產生HIV廣譜中和抗體

　　doi：10.1038/nature23301

　　科學家們長期以來就在尋求一種會引起HIV廣譜中和抗體（broadly neutralizing antibodies， bNAb）產生的HIV疫苗，這被認為是阻止眾多HIV病毒毒株感染的關鍵。但是這被證實是一項困難的任務；僅大約20%的HIV感染者產生這些抗體。根據一項新的研究，奶牛可能勝任這項任務。相關研究結果于2017年7月20日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Rapid elicitation of broadly neutralizing antibodies to HIV by immunization in cows”。

　　在過去幾年里，一些人已發現HIV廣譜中和抗體往往是比較大的難以控制的蛋白。除了這一發現之外，其他的科學家們碰巧發現奶牛的抗體往往是類似地較大的和難以控制的。論文第一作者、國際艾滋病疫苗計劃（International AIDS Vaccine Initiative）抗體發現與開發主任Devin Sok說，“這是通力合作的結果。我們當中有獸醫、奶牛抗體科學家和HIV科學家，大家一起討論和想法解決這個相對簡單的問題。”

　　【6】PLoS Pathog：利用新型數學模型解析中和抗體和HIV-1之間相互作用的機制

　　DOI：10.1371/journal.ppat.1006313

　　近日，一項刊登在國際雜志PLoS Pathogens上的研究報告中，來自蘇黎世大學的研究人員通過研究進行實驗和數學分析揭示了HIV-1和抑制病毒在個體間傳播的抗體之間的相互作用，相關研究或為后期科學家們開發治療HIV-1感染的新型療法和疫苗提供了新的希望。

　　文章中，研究者基于大量證據進行了一項新的分析，研究者表示，能夠靶向作用有害入侵者的特定抗體能夠為機體提供抵御HIV-1的保護作用，盡管研究人員熟知這種抗體所具有的的保護作用，但他們并不清楚抗體和HIV-1之間相互作用的細節。

　　為了更好地理解二者之間的相互作用，研究人員在文章中首次對HIV-1和其抗體（中和抗體，nAbs）之間的相互作用進行了深入研究，此前研究中研究者發現，nAbs能夠同嵌入到外膜中的蛋白相互作用，抑制這些蛋白幫助HIV-1躲避宿主細胞的殺滅作用。目前研究者知道，有三種抗體分子能夠結合每一種包膜蛋白，但最新實驗研究發現，僅有一種抗體能夠有效阻斷病毒包膜蛋白的功能，當結合每個病毒所具有的包膜蛋白數量以及其進入細胞所需要的數量后，研究人員就在實驗室和動物模型機體中進行數學模型模擬出了需要中和HIV-1的nAbs抗體的水平。

　　【7】三項研究證實合成HIV包膜模擬物有望誘導廣譜中和HIV抗體產生

　　doi：10.1126/scitranslmed.aai7514 doi：10.1126/scitranslmed.aai7521 doi：10.1016/j.celrep.2017.02.003

　　在兩項新的研究中，來自美國、南非和馬拉維的研究人員描述了保護性HIV抗體產生途徑和一種有潛力通過疫苗接種誘導這些抗體產生的合成HIV包膜模擬物。 論文共同通信作者、美國杜克人類疫苗研究所（Duke Human Vaccine Institute， DHVI）主任Barton F. Haynes博士說，“HIV-1疫苗的目標是誘導廣泛中和抗體產生。誘導這些所需抗體的一種策略是發現一種方法開發這些所需抗體識別的HIV包膜結構的一小部分。如今，我們證實這個策略是可能的。”

　　在第一項研究中，Haynes和同事們（包括來自DHVI的Mattia Bonsignori博士）花了5年的時間追蹤了導致廣泛中和抗體在一名HIV感染者體內產生的一系列事件。

　　這些研究人員發現這名感染者的免疫系統對HIV病毒作出的反應是利用不同B細胞譜系之間不同尋常的合作誘導廣泛中和抗體產生。這種抗體產生過程也涉及獲得一種罕見的遺傳變化，這種遺傳變化對保護性抗體活性是至關重要的。相關研究結果發表在2017年3月15日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Staged induction of HIV-1 glycan–dependent broadly neutralizing antibodies”。

　　【8】Nature：早期抗體免疫療法有望誘導長久的抗HIV免疫反應

　　doi：10.1038/nature21435

　　盡管有25多種控制艾滋病病毒（HIV）的藥物，但是這種病毒仍然是世界上的最大健康問題之一。現存療法面臨的多種挑戰之一是潛伏性的HIV總是躲在幕后，一旦治療中止，它就準備攻擊免疫系統。

　　如今，來自美國國家衛生研究院和洛克菲勒大學的一項新的研究提示著在HIV感染后立即利用兩種抗HIV抗體加以治療能夠讓免疫系統有效地控制這種病毒，從而在很長的時間內阻止它反彈。相關研究結果于2017年3月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Early antibody therapy can induce long-lasting immunity to SHIV”。

　　論文共同通信作者、洛克菲勒大學分子免疫學實驗室主任、霍華德-休斯醫學研究所研究員Michel Nussenzweig說，“這種療法能夠誘導強效的抗HIV免疫反應，允許宿主控制這種感染。正如某些癌癥免疫療法那樣，它是利用免疫系統的天然防御機制發揮作用的。”

　　【9】Science子刊：三種抗體組合使用或讓HIV無處可逃

　　doi：10.1126/scitranslmed.aal2144

　　如果不接受抗逆轉錄病毒藥物治療，絕大多數HIV感染者最終會患上獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS， 俗稱艾滋病），這是因為這種病毒發生改變和進化而讓人體不能夠控制它。但是一小群感染者（被稱作精英控制者）具有能夠戰勝這種病毒的免疫系統。這些人是通過制造廣泛中和抗體來實現這一點的。這些廣泛中和抗體能夠抑制多種HIV毒株。

　　如今，在一項新的研究中，美國洛克菲勒大學分子免疫學實驗室主任Michel Nussenzweig及其團隊證實三種這樣的抗體組合使用能夠完全抑制感染上HIV的小鼠體內的這種病毒。相關研究結果發表在2017年1月18日那期Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Coexistence of potent HIV-1 broadly neutralizing antibodies and antibody-sensitive viruses in a viremic controller”。

　　論文第一作者、博士后研究員Natalia Freund說，“一些HIV感染者產生這些抗體，但是大多數時間里，這種病毒讓這些抗體對應的抗原決定簇發生突變而最終躲避它們。”這種抗原決定簇是抗體識別和結合HIV病毒的一部分，而這種發生突變的能力讓這種病毒特別難以馴服。這確保一旦這種病毒進入人體，感染者就保持終生感染，而且這可能是開發戰勝這種病毒的免疫療法的最大障礙。

　　【10】美國FDA授予中裕新藥單抗ibalizumab治療多藥耐藥HIV-1的優先審查資格

　　新聞閱讀：FDA Grants Priority Review to HIV Monoclonal Antibody and Long-Acting Investigational Antiretroviral Ibalizumab

　　加拿大制藥公司Theratechnologies近日接到合作伙伴中裕新藥（TaiMed Biologics）通知，美國FDA已受理單抗藥物ibalizumab治療多藥耐藥性1型人類免疫缺陷病毒（MDR HIV-1）的生物制品許可申請（BLA），同時還授予了優先審查資格。此前，FDA曾于2014年授予ibalizumab孤兒藥地位、2015年授予突破性藥物資格。如果獲批，ibalizumab將成為近10年來首個引入嶄新作用機制的抗逆轉錄病毒藥物，同時將成為唯一一款無需每天給藥的療法。FDA已指定ibalizumab BLA的處方藥用戶收費法（PDUFA）目標日期為2018年1月3日。

　　ibalizumab BLA于今年5月3日提交。該BLA的提交是基于來自III期臨床研究TMB-301的數據。該研究是一項單臂、24周研究，在既往已接受治療并存在高度耐藥和病情惡化的MDR HIV-1患者中開展，評估了ibalizumab聯合優化背景療法（OBR）治療的療效和安全性。