重型肝炎的發病機制復雜，從細胞損傷、功能障礙，直到細胞凋亡、壞死，其機制至今未完全闡明。對于病毒感染引起的重型肝炎，其發病機制既與病原有關，也與機體的免疫有關。
發病機制與病原關系：病毒可直接引起肝細胞損害，最后形成大塊肝細胞壞死，例如甲型與戊型肝炎發病時，肝細胞的嚴重病變（溶解和壞死）是這些病毒在肝細胞內大量復制的直接后果，也就是說被感染破壞的肝細胞數越多，病情越嚴重。就乙肝而言，感染的病毒量多是一個因素，但病毒的基因突變也是另一個因素，基因突變后導致病毒數上升，也與乙型重型肝炎的發生相關。
發病機制與免疫關系：乙型肝炎患者發生重型肝炎占重肝的2/3，但并非是這些重型肝炎患者體內乙肝病毒很多，更重要的機制是乙型肝炎病毒所引起的免疫反應異常所致，由乙肝病毒激發機體的過強免疫時，大量抗原-抗體復合物產生并激活被體系統，以及在腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、內毒素等參與下，導致大片肝細胞壞死，發生重型肝炎。