鐮狀細胞病新藥！諾華P選擇素抑制劑crizanlizumab

　　瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已受理crizanlizumab（SEG101）預防鐮狀細胞病（SCD）患者血管阻塞性危象（VOC）的生物制品許可申請（BLA），并授予了優先審查，其審查周期將由標準的10個月縮短至6個月。之前，FDA已授予crizanlizumab突破性藥物資格。如果獲批，crizanlizumab有望成為第一個針對鐮狀細胞病中P選擇素（P-selectin）介導的多細胞粘附的單克隆抗體藥物。

　　鐮狀細胞病（SCD）是指一組遺傳性紅細胞疾病，因紅細胞呈“C”形或“鐮刀”狀而得名。SCD患者容易并發血管阻塞性危象（VOC），特別是血管阻塞性疼痛危象，這也是SCD患者尋求醫療服務的主要原因，但目前能夠預防VOC的方案非常有限。VOC是由多細胞粘附或阻斷血流的細胞簇所觸發，并且與增加的發病率和死亡率相關。通過靶向P-選擇素，crizanlizumab可有效降低多細胞粘附。

　　crizanlizumab BLA基于II期SUSTAIN臨床研究的積極數據。該研究是一項多中心、多國、隨機、安慰劑對照、雙盲、12個月研究，旨在評估crizanlizumab聯用或不聯用羥基脲療法（hydroxyurea therapy）預防SCD患者發生VOC的療效和安全性。

　　結果顯示，在聯用或不聯用羥基脲療法時，與安慰劑相比，crizanlizumab（5mg/kg）將VOC中位年發病率顯著降低了45.3%（1.63 vs 2.98，p=0.010）。無論SCD基因型或羥基脲使用如何，均觀察到VOC頻率在臨床上顯著降低。

　　此外，研究還表明，crizanlizumab（5 mg/kg）治療組在治療期間沒有經歷任何VOC的患者比例是安慰劑組的2倍以上（36% vs 17%，p=0.010）、接受首次VOC治療的中位時間是安慰劑組的3倍（4.07個月 vs 1.38個月，p＜0.001）、中位年住院天數減少了42%（4.00 vs 6.87，p=0.45）。

　　安全性方面，接受5mg/kg crizanlizumab治療的患者（n=111）最常見的不良反應（發生率≥10%）包括背痛、惡心、發熱和關節痛。大多數不良反應為輕度到中度（1級或2級）。嚴重（3級）關節痛和發熱各0.9%（1例）。根據分析，沒有患者因不良反應而停止治療。在SUSTAIN研究中，與安慰劑組相比，crizanlizumab治療組報告的總體感染（53.0% vs 53.2%）或中性粒細胞減少（3.1% vs 6.5%）不良事件沒有明顯增加。

　　VOC也被稱為鐮狀細胞疼痛危象（SCPC），這是一類不可預測和極度痛苦的事件，可導致嚴重的急性和慢性危及生命的并發癥和死亡。VOC也可導致醫療保健的大量使用，它是SCD患者急診室就診和住院的最常見原因，每例患者的平均終身醫療費用約為100萬美元，美國每年的醫療費用總額超過11億美元。在SCD患者中，當多個血細胞粘在一起并黏附在血管上時，VOC就會發生，導致阻塞。降低血細胞和血管粘性可能有助于減少患者經歷VOC的天數。

　　crizanlizumab是一種抗P-選擇素單克隆抗體，能選擇性結合內皮細胞表面和血管中血小板上的P-選擇素，導致P選擇素的阻斷，抑制內皮細胞、血小板、紅細胞、患病紅細胞和白細胞之間的相互作用。P選擇素是血管閉塞危象（VOC，導致血管阻塞）的主要驅動因素之一，VOC是一種SCD疼痛并發癥。目前，crizanlizumab正被開發用于SCD患者預防VOC，該藥通過靜脈輸注給藥，每月輸注一次。

　　SUSTAIN是SENTRY臨床研究項目的一部分，該項目目前包括7個臨床研究，后續可能增加更多的研究，旨在獲得crizanlizumab用于SCD臨床管理的全面數據。目前正在進行的主要的幾個主動治療研究包括：

（1）SOLACE-成人（A2202）II期研究，調查crizanlizumab在16歲及以上SCD患者中的藥理特性和安全性；

（2）SOLACE-兒童（B2201）II期研究，調查crizanlizumab在兒科SCD患者中的安全性和療效；

（3）STAND（A2301）III期研究，調查crizanlizumab在12歲及以上SCD患者中的療效和安全性；

（4）SUCCESSOR回顧性隊列研究，在美國SCD成人患者中開展。