降低甘油三酯水平高達75％4款創新療法公布臨床結果

　　上周在線上召開的歐洲肝臟研究協會（EASL）國際肝臟大會上，楊森（Janssen）/Arrowhead公司聯合開發的RNAi療法JNJ-3989，以及羅氏（Roche）/Ionis聯合開發的反義寡核苷酸（ASO）療法GSK’836在治療慢性乙肝患者的2期臨床試驗中表現出可喜的療效，為“功能性治愈”慢性乙肝帶來希望。而近日在歐洲心臟病學會（ESC）年會上，Arrowhead開發的兩款RNAi候選療法和Ionis旗下Akcea公司開發的兩款ASO療法在降血脂方面再度傳來喜訊，顯示了靶向RNA的寡核苷酸療法的靈活性和治療人數眾多的大眾疾病的潛力。今天藥明康德內容團隊將與讀者分享這幾款靶向創新靶點的RNAi和ASO療法的最新臨床結果。

　　Arrowhead Pharmaceuticals

　　Arrowhead公司在ESC年會上公布了兩款RNAi候選療法在1/2期臨床試驗中的結果。其中ARO-APOC3是一款靶向載脂蛋白C3（apolipoprotein C3，APOC3）mRNA的RNAi療法。APOC3蛋白在調節脂類代謝方面起到重要的作用，它能夠抑制肝細胞清除富含甘油三酯的脂蛋白顆粒，導致血液中的甘油三酯（TG）水平和極低密度脂蛋白（VLDL）水平升高，而高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，“好”膽固醇）水平降低。

　　ARO-APOC3旨在通過降低APOC3蛋白的表達水平，從而在降低TG和VLDL水平的同時，提升HDL水平。

　　Arrowhead在ESC年會上報告了參加1/2期臨床試驗的健康志愿者在接受兩劑皮下注射的ARO-APOC3后的血脂表現。試驗結果發現：

　　間隔4周，接受兩劑ARO-APOC3注射，能夠將志愿者的APOC3蛋白水平最多降低94%（50 mg劑量），并且這一效果可以維持16周。

　　使用50 mg的劑量，兩劑ARO-APOC3能夠將志愿者的甘油三酯水平降低75%，并且效果持續長達16周。

　　同時，ARO-APOC3能夠將志愿者的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）降低25%，并且將HDL-C水平提高75%。

　　該公司的另一款RNAi療法ARO-ANG3靶向的是編碼血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的mRNA。ANGPTL3是降血脂領域的新興靶點。人類遺傳學研究表明，失能性ANGPTL3基因突變導致LCL-C，VLDL-C，HDL-C和TG水平下降，并且降低攜帶這些基因突變的人群的心血管疾病風險。日前，再生元（Regeneron）公司靶向ANGPTL3的單抗療法evinacumab已經獲得FDA的優先審評資格，適應癥為純合子家族性高脂血癥（HoFH）患者。

　　在1/2期臨床試驗中，間隔4周，接受兩劑ARO-ANG3治療的健康志愿者體內的ANGPTL3蛋白水平下降最高達到96%（300 mg劑量）。同時，這組志愿者的甘油三酯水平下降幅度最高達到67%，LDL-C水平下降50%。

　　Ionis/Akcea

　　針對同樣的APOC3和ANGPTL3靶點，Ionis公司旗下的Akcea Therapeutics公司也在ESC年會上公布了兩款ASO療法的2期臨床結果。ASO療法與RNAi療法的類似之處在于它們都靶向導致疾病的mRNA，不同之處在于ASO療法依靠RNase H降解ASO與mRNA結合產生的復合體，從而抑制致病蛋白的產生。

　　Ionis和Akcea公司開發的vupanorsen是利用Ionis公司的配體偶聯反義（LICA）技術平臺開發的靶向降低肝臟中ANGPTL3蛋白水平的ASO療法。

　　在一項隨機雙盲，含安慰劑對照的劑量遞增2期臨床試驗中，總計105名高脂血癥、2型糖尿病、和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者接受了不同劑量的vupanorsen，或安慰劑的治療。

　　試驗結果發現，患者的空腹甘油三酯水平出現劑量依賴性顯著下降，在接受劑量為80 mg（每四周一次）的vupanorsen治療的患者中，與安慰劑相比，空腹甘油三酯水平平均下降44%（p<0.0001）。在這組患者中，VLDL水平下降38%，總膽固醇水平下降19%，非高密度脂蛋白膽固醇水平下降18%，均達到統計顯著。

　　輝瑞（Pfizer）公司已經獲得這款在研療法的開發權益，將負責進行下一步的臨床開發。該公司預計將在接受過他汀類藥物治療，但是非HDL-C水平和甘油三酯水平仍然偏高的患者中進行2b期臨床試驗。

　　Ionis和Akcea聯合開發，靶向APOC3的反義寡核苷酸療法AKCEA-APOCIII-L(Rx)在2期臨床試驗中也達到了主要和關鍵性次要臨床終點。在這項隨機雙盲，含安慰劑對照的劑量遞增2期臨床研究中，確診患有心血管疾病或有高風險患上心血管疾病的高脂血癥患者接受了AKCEA-APOCIII-L(Rx)或安慰劑的治療。

　　試驗結果表明，接受最高劑量治療的患者組與安慰劑組相比，空腹甘油三脂水平降低62%，91%的患者在接受治療6個月后甘油三酯水平低于150 mg/dL。同時，這些患者的VLDL膽固醇水平降低60%，HDL膽固醇水平升高42%。

　　結語

　　在全球范圍內，心血管疾病仍然是導致人們死亡的首要原因之一。而降低心血管疾病風險，不但要控制LDL膽固醇，降低甘油三酯和其它有害脂蛋白指標也至關重要。Arrowhead和Ionis/Akcea公司在ESC年會上公布的結果顯示，RNAi和ASO療法作為一類創新治療模式，能夠有效地靶向調節脂類代謝的創新靶點。而且，RNAi和ASO療法的一個潛在優勢在于一次治療可能提供長久的療效，患者可能只需要每4-6個月打一針就可以有效控制血脂水平。這一簡便的治療模式已經在靶向PCSK9的RNAi療法inclisiran的多項3期臨床試驗中得到驗證。它也有望在今年成為首款獲得FDA批準用于降低患者LDL-C水平的RNAi療法。

　　ASO和RNAi療法作為創新治療模式，最初獲批治療疾病大多為罕見病。然而，隨著ASO和RNAi療法開發技術的不斷進步，目前在研療法治療的疾病類型也開始向人數眾多的大眾疾病發展。而在EASL國際肝臟大會和ESC年會上公布的臨床試驗結果，進一步展現了這類靶向RNA的寡核苷酸療法治療大眾疾病的潛力。誠然，這些在研療法仍然需要3期臨床試驗進一步檢驗它們的療效和安全性，我們預祝它們的研發進程順利，早日造福更多患者。