近日，一項近日發表于Nature Biotechnology的題為“Enhancing gene editing specificity by attenuating DNA cleavage kinetics”研究中，來自Sangamo Therapeutics， Inc.公司的研究人員在Edward J. Rebar的帶領下，發展了一種增強基因編輯特異性的新方法。
眾所周知，工程化核酸酶因其介導高效基因組編輯的能力而受到廣泛的關注。然而考慮到脫靶造成的基因剪切會產生潛在的致突變后果，這些酶的特異性仍然是一個問題，特別是在治療應用。
圖片來源：Nature Biotechnology
為此，研究人員開發了一種提高鋅指核酸酶(ZFNs)特異性的方法，該方法對FokI催化域進行了重新設計，目的是減緩裂解，從而選擇性地降低低親和力離靶點的活性。研究人員在3對ZFN的FokI域中進行了單殘基取代，保留了完全的目標活性，但是脫靶指數降低了3000倍。
通過將這種方法與降低鋅指親和力的取代物相結合，研究人員開發了針對TRAC位點的ZFNs，該位點介導了T細胞98%的敲除，基本沒有檢測到靶標外的剪切活性。
研究人員預計，這種方法以及他們報道的FokI變異，將使常規的用于基因編輯、且沒有可檢測到的脫靶活性的核酸酶的產生成為可能。
參考資料：
Edward J. Rebar et al. Enhancing gene editing specificity by attenuating DNA cleavage kinetics. Nature Biotechnology. 2019. DOI：https：//doi.org/10.1038/s41587-019-0186-z
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