震驚！全基因組測序還能這樣用在癌癥治療上？

　　 近年來，隨著全基因組測序所需時間和成本的降低，個體化治療將造福更多的癌癥患者。近日發表于《Nature Medicine》的一項研究表明，開發新的機器學習算法對腫瘤全基因組序列信息進行分析，有助于預測患者的預后，幫助患者選擇最佳的治療方案。

　　全基因組測序（Whole-genome sequencing，WGS）技術可獲取患者幾乎全部的遺傳信息，包括癌細胞和健康細胞的全基因組信息，進而可在單核苷酸、拷貝數、表觀遺傳修飾等層面發現癌細胞的異常。

　　為了挖掘WGS的臨床價值，劍橋大學的研究人員與瑞典隆德大學研究人員合作開展了一項名為SCAN-B (Sweden Cancerome Analysis Network–Breast)的全人群項目(ClinicalTrials.gov ID:NCT02306096)，該項目從2010年開始在瑞典招募乳腺癌患者，迄今已收集了大量的臨床數據。

瑞典乳腺癌基因組分析網絡(SCAN-B) 項目流程

　　在SCAN-B項目中，研究人員對2010至2015年間SCAN-B中的254名三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）進行了全基因組測序。三陰性乳腺癌是指雌激素受體、孕激素受體及人表皮生長因子受體2均陰性的乳腺癌患者，約占乳腺癌的9%，預后較差。

　　隨后，研究人員應用了一種叫做“HRDetect”的機器學習算法對腫瘤進行了分類。最初開發此算法是為了檢測具有BRCA1/BRCA2基因突變簽名的腫瘤，BRCA1/BRCA2基因中的任一個發生突變都會大大提高乳腺癌患病風險。目前對于具有BRCA1/BRCA2基因突變的乳腺癌患者可以采用一種新的靶向性藥物PARP抑制劑進行治療。

　　根據HRDetect算法對三陰乳腺癌患者腫瘤基因組序列的評分，研究人員將患者分為高(HRDetect-high)、中(HRDetect-intermediate)、低(HRDetect-low)三類。59%的患者具有同源重組修復缺失(HRDetect-high)：其中67%為BRCA1/BRCA2的生殖系/體細胞突變，BRCA1啟動子高甲基化，RAD51C高甲基化或PALB2雙等位基因丟失。

　　HRDetect算法提供了一種獨特的診斷信息。研究人員發現，與得分低(HRDetect-low)的患者相比，得分高(HRDetect-high)的三陰性乳腺癌患者治療效果最好，對PARP抑制劑也可能更加敏感。

　　令人驚訝的是，得分中等(HRDetect-intermediate)的患者治療效果最差，即使一些患者腫瘤具有一些較好的藥物靶點，預后依然很差。因此，對于得分不高的患者，有必要采取新的治療方案。得分低(HRDetect-low)的患者預后也較差，然而，在這些患者腫瘤的WGS序列信息也表現異常，可能是由臨床試驗中使用固定一些藥物導致，比如免疫檢查點抑制劑(PD-1)或AKT抑制劑。

　　該研究第一作者Johan Staaf博士說：“三陰乳腺癌很難治療，但通過全基因組測序，我們可以鑒別出哪些三陰性乳腺癌患者對當前臨床上使用的藥物比較敏感。重要的是，這種方法可以讓我們為研究預后差相關機理提供了線索，并據此開發針對此類患者的新藥。”

　　隨著測序技術的飛快發展，全基因組測序已經可以在24小時內完成，而測序數據的分析可以在24-48小時內完成。因此，理論上，可以為每一位患者提供全基因組測序和分析，并依據患者自己的腫瘤基因組信息進行最優治療方案的選擇。

　　“全基因組測序為癌癥個體化治療開辟了新的道路，”共同第一作者Nik Zainal博士說，“過去，大量數據的管理和分析是其廣泛應用的主要障礙。但是現在我們正縮短數據分析時間，讓每一名患者可以得到個體化治療，這將會在很大程度上改變癌癥的治療，甚至是一些難治癌癥的治療。”