青年哈佛教授《Cell》解析抑癌信號通路

　　越來越多的研究表明，細胞可以通過操控其信號分子的某個時間段的行為，也就是動態行為，發送并接受信息。近期來自哈佛醫學院的研究人員以此為焦點，介紹了信號動態編碼和解碼信號信息的研究進程，并指出信號分子動態作用機制傳遞細胞信息，未來也許能用于疾病的治療。這一綜述發表于Cell雜志上。

　　這一綜述由哈佛大學醫學院系統生物學助理教授Lahav 博士主導完成，這位青年學者出生于以色列，在癌基因，以及抑癌基因p53等信號傳遞方面進行了多項研究，被認為是癌癥信號傳遞研究領域的新星。

　　p53基因網絡

　　p53作為一種轉錄因子，調控了成千上萬基因的表達，在凋亡、細胞周期阻滯、衰老、代謝、生殖、老化和自噬等廣泛的生理病理過程中起著重要的作用，由此可見受到極其精細的調控。p53與細胞內其它信號轉導通路間的聯系十分復雜，其中p53參與調控的基因已超過160種，因此，Levine 等學者提出了p53基因網絡的概念：他們認為不能孤立地觀察各個基因的生物學功能，而應該將它們組合起來看待。

　　在這個網絡中，生物應答的動力學動態過程十分重要，此前的研究證明，當DNA受損后，p53的表達呈現周期性振蕩，對此，已有一些p53振子理論模型，其振子產生機制通常依賴于p53和Mdm2之間相互作用的時滯因素。

　　p53動力學機制

　　去年年中，Science雜志以“p53 dynamics control cell fate”為題，詳細介紹了p53有關的癌信號通路，文章指出，p53蛋白對刺激反應的不同動力學可導致不同的細胞命運。細胞傳遞信息的分子信號通路常顯示出復雜的動力學模式。腫瘤抑制因子p53的動力學行為就可隨刺激的不同而變化。在面對DNA雙鏈的斷裂時，它的反應表現為一系列重復的脈沖式變化。

　　一組研究人員利用一個計算機模型，確定了一套精確定時的給藥方案，可以將脈沖式p53反應變為持續性p53反應。這導致一系列不同的下游基因的表達，并且改變細胞命運。經歷脈沖式p53反應的細胞可從DNA損傷中恢復，而經歷持續性p53反應的細胞則往往發生細胞衰老。這些研究結果顯示，蛋白反應動力學是信號通路的重要部分，直接影響著細胞命運的決定。

　　研究人員認為，這項研究的意義可能不僅僅局限于p53蛋白一種。更好的理解細胞如何信號動力學，及不同信號動力學如何影響細胞反應，可為我們干預這些信號，并研發新的治療藥物提供新的啟發。

　　以信號通路為靶標

　　更好的了解信號動力學如何調控的，以及如何影響細胞應答，將能為藥理設計，和治療新方法提出新思路。如針對p53振蕩，就有研究表明，可以通過生物發光成像，來實時檢測p53的振蕩行為(Real-time evaluation of p53 oscillatory behavior in vivo using bioluminescent imaging)，這也許在未來能用于癌癥的治療。

　　這篇文章還從中找到了這些領域的一些基本規律，比如反應刺激在時間模式上是如何定性和定量的，信號動力學有是如何影響細胞作用的結果，以及這些動力學模式如何特異性的形成，并被網絡分子識別。

　　這些都將在未來促進癌癥等多個疾病研究領域的深入解析，以及新藥和新型治療方法的探索。