首例STK19靶向化合物抑制NRAS介導的黑色素瘤生成

　　黑色素瘤是由黑色素細胞惡性轉化產生的惡性程度極高的皮膚癌，素有“癌中之王”之稱，尤其在美國、澳大利亞等的白色人種中處于癌癥發病率和致死率的前十位。含有NRAS（RAS家族有三種形式，分別為K-RAS、H-RAS和N-RAS）【1】激活突變的黑色素瘤約占20-30%，但至今還未有靶向NRAS的有效黑色素瘤治療方案。

　　針對上述難題，波士頓大學醫學中心崔儒濤教授、廈門大學生科院鄧賢明教授、復旦大學附屬腫瘤醫院王鵬教授組成的聯合研究團隊利用激酶組siRNA文庫篩選發現新穎的絲/蘇氨酸激酶STK19是NRAS的上游激活子，進一步分子機制研究揭示STK19通過磷酸化NRAS的89位絲氨酸（S89）促進了NRAS介導的黑色素細胞惡性轉化。相關成果以Pharmacological targeting of STK19 inhibits oncogenic NRAS driven melanomagenesis為題于1月31日在線發表到Cell雜志。該研究首次報道了靶向新穎激酶STK19（serine/threonine kinase 19）的小分子抑制劑可有效抑制NRAS介導的黑色素瘤的發生和發展，可望發展成為NRAS介導黑色素瘤的靶向藥物。

　　在這項研究中，研究人員通過臨床大數據分析，發現在25%的臨床黑色素瘤樣本中存在STK19D89N的功能獲得性突變，與NRAS具有更強的結合能力并增強了黑色素細胞惡性轉化。在體內STK19D89N敲入突變將導致皮膚色素過度沉著并促進NRASQ61R誘發的黑色素瘤。最后，以STK19為靶點，基于自有的“聚焦化合物庫”發現并優化獲得了特異性小分子抑制劑ZT-12-037-01(1a)，在體外及小鼠體內移植瘤模型中均能夠有效阻斷NRAS介導的黑色素細胞惡性轉化和黑色素瘤生長。

　　總的來說，該研究揭示了一種經由新穎激酶STK19調控NRAS突變黑色素瘤的分子機制，驗證了STK19有望作為NRAS介導的黑色素瘤的有效靶標，為發展新的黑色素瘤靶向藥物提供了先導化合物，同時也為發展其它素有“癌基因之王---RAS”驅動的相關腫瘤靶向藥物發展提供了新思路。

　　波士頓大學醫學中心崔儒濤教授研究團隊長期從事黑素瘤發展的分子機制研究（Nature：崔儒濤組揭示棕櫚酰化修飾或可有效預防皮膚癌丨亮點推薦），關注UVB輻射對黑素細胞生長和分化的分子效應，以及開發基于小鼠的黑素瘤疾病模型。鄧賢明教授研究團隊長期從事靶向蛋白激酶的小分子藥物研究，尤其注重發展針對“新穎激酶”的小分子抑制劑并將其用于靶標的驗證工作。圍繞“新穎激酶”開展創新藥物發現研究，近五年以通訊作者（或共同通訊）在Cell、Sci. Transl. Med.、J. Exp. Med.、Nat. Commun.、Cancer Res.、J. Med. Chem.等其它雜志發表多篇研究論文，同時相關成果ZL5項實現技術轉讓。

　　據了解，他們在哈佛大學醫學院Dana-Faber癌癥研究所開始認識，長期以來密切合作，崔儒濤教授團隊主要負責STK19調控NRAS介導的黑色素瘤發生、發展的分子機制研究和體內藥效評價，鄧賢明教授團隊主要負責激酶抑制劑的設計和優化，形成了優勢互補的學科交叉團隊。此外還得到了復旦大學附屬腫瘤醫院王鵬教授團隊在臨床相關性分析方面的大力支持。

　　據悉，該論文由波士頓大學醫學中心、廈門大學生科院、復旦大學附屬腫瘤醫院等單位合作完成，共同第一作者博士生張婷負責了該系列化合物的設計、合成與優化，崔儒濤教授、鄧賢明教授和王鵬教授為共同通訊作者。