首都醫科大劉磊等揭示增強糖酵解可減輕帕金森病的進展

　　帕金森病（PD）是第二種最常見的神經退行性疾病。據估計，全世界約有600萬人受到影響，隨著人口年齡的增長，其患病率將進一步增加。PD患者出現衰弱的運動癥狀以及非運動癥狀，包括癡呆和神經精神異常。黑質致密部（SNc）中的多巴胺神經元及其對紋狀體的投射特別容易受到PD的破壞。多巴胺神經元的喪失和功能受損導致運動異常，這是PD的標志性特征。雖然目前的治療方法有時可以緩解PD癥狀，但沒有任何療法可以預防神經變性。PD可能具有許多不同的原因，并且已經提出了幾種致病機制來促成神經元的凋亡性死亡。在大多數情況下，病因不明，可能很復雜。衰老，環境毒素和基因突變都是風險因素。在許多情況下，PD中觀察到能量缺乏和ATP水平降低。受損的生物能量學和降低的ATP水平可能有助于PD的發病機制，可能會改變面對PD風險因素而發生PD的風險，和/或可能改變疾病的病程或嚴重程度。

　　2019年9月16日，首都醫科大學劉磊等在The Journal of Clinical Investigation上發表題為“Enhancing glycolysis attenuates Parkinson’s diseaseprogression in models and clinical databases”的文章，發現TZ增強PGK1活性，從而增加ATP水平，并抑制細胞凋亡。

　　為了確定TZ是否會增強體內糖酵解，研究人員將藥物給予小鼠。TZ在SNc和紋狀體以及皮質中增加了糖酵解產物丙酮酸的水平。增加的丙酮酸增強氧化磷酸化，研究人員觀察到TZ增加檸檬酸合酶活性，線粒體活性以及ATP水平增加。

　　另外，研究人員還探究了TZ是否會增加接受MPTP的小鼠的能量產生。給小鼠施用MPTP七天后，丙酮酸和ATP水平下降，并且TZ的施用阻止了丙酮酸和ATP水平的下降，線粒體含量也下降。在神經元中特異性地測量ATP是困難的，然而觀察到人神經母細胞瘤細胞中的類似變化。這些數據表明TZ在體內激活糖酵解。與腦TZ水平的測量一起，它們還表明TZ容易穿過血腦屏障。

　　帕金森病（PD）是一種常見的神經退行性疾病，缺乏預防進行性神經變性的療法。能量代謝受損和ATP水平降低是PD的常見特征。以前的研究表明，特拉唑嗪（TZ）可增強磷酸甘油酸激酶1（PGK1）的活性，從而刺激糖酵解并增加細胞ATP水平。因此，該研究探究PGK1活性的增強是否會改變PD的過程。

　　在小鼠，大鼠，果蠅和誘導多能干細胞中的毒素誘導和遺傳PD模型中，TZ增加腦ATP水平并減緩或阻止神經元損失。該藥物可增加多巴胺水平，并部分恢復運動功能。由于TZ是臨床處方，研究團隊還調查了2個不同的人類數據庫，發現服用TZ和相關藥物的個體疾病進展較慢，PD相關并發癥減少，PD診斷頻率降低。這些發現表明，增強PGK1活性和增加糖酵解可以減緩PD中的神經變性。