髓系特異性lncRNA調節乳腺癌細胞的有氧糖酵解

　　 有氧糖酵解，也稱為Warburg效應，是癌細胞葡萄糖代謝的一個普遍特征，因為葡萄糖主要被加工成乳酸。盡管有氧糖酵解在ATP生成中的效率較低，但有氧糖酵解能增加生物合成，抑制細胞凋亡，產生信號代謝物，從而提高癌細胞的存活率。有趣的是，在各種惡性腫瘤中，包括非小細胞肺癌和乳腺癌，固體腫瘤不同區域葡萄糖代謝的異質性已經被報道。在腫瘤中心，缺氧可使腫瘤細胞發生糖酵解，而有氧糖酵解也可在無氧缺乏的某些區域誘發。因此，不同的機制可能重新規劃癌癥細胞在不同區域的糖代謝。

　　今年四月份，中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛、蘇士成團隊等人在Nature Cell Biology上在線發表了題為Extracellular vesicle-packaged HIF-1α-stabilizing lncRNA from tumour-associated macrophages regulates aerobic glycolysis of breast cancer cells的研究論文。該研究揭示了IncRNAs作為信號轉導工具的潛力，它通過EVS在免疫細胞和腫瘤細胞之間傳遞，從而促進癌癥的有氧糖酵解。

　　眾所周知，缺氧誘導因子-1(HIF-1)是一種氧敏感轉錄因子，它決定了葡萄糖是通過氧化還是通過糖酵解被消耗。在生理條件下，HIF-1α被脯氨酰羥化酶結構域2(PHD 2)快速羥化，并通過von Hippel-Lindau(VHL)結合進行泛素介導的蛋白酶體降解。然而，腫瘤微環境中的多種因素，如缺氧、活性氧、一氧化氮和某些代謝物，可以調節PHD 2的羥化酶活性，防止HIF-1α的降解，從而提高腫瘤細胞的HIF-1α蛋白水平，促進腫瘤細胞的有氧糖酵解。

TAMS與乳腺癌細胞相互作用的圖解

　　在癌癥環境中，TAMS是最豐富的炎癥細胞，與多種類型癌癥患者預后不良有關。TAMS通過直接增強腫瘤細胞的惡性程度來促進腫瘤的進展，包括增殖、運動、侵襲性和化學耐受性。然而，TAMS是否和如何調節腫瘤細胞糖酵解，這對于腫瘤細胞在關鍵條件下生存至關重要，目前尚不清楚。

　　在這里，研究人員證明腫瘤相關的巨噬細胞(TAMS)通過細胞外小泡(EV)傳遞一種髓系特異性的IncRNA，HIF-1α穩定的長非編碼RNA(HISLA)增強乳腺癌細胞的有氧糖酵解和凋亡抗性。在機械作用下，HISLA阻斷PHD 2與HIF-1α的相互作用，抑制HIF-1α的羥基化和降解。反過來，糖酵解性腫瘤細胞釋放的乳酸能提高巨噬細胞中的hisla，構成TAMS與腫瘤細胞之間的前饋循環。阻斷EV介導的HISLA在體內抑制乳腺癌的糖酵解和化療耐藥。臨床上，HISLA在TAMS中的表達與乳腺癌患者的糖酵解、化療療效差和生存期短有關。該研究強調了IncRNAs作為信號轉導工具的潛力，它通過EVS在免疫細胞和腫瘤細胞之間傳遞，從而促進癌癥的有氧糖酵解。