高福院士發表抗PD1或PDL1抗體藥物作用分子機制研究展望

　　中國科學院高福院士在自然出版社與川大華西醫院生物治療國家重點實驗室聯合主辦的 《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）上發表了發表PD-1/PD-L1抗體展望，高福院士為該文的通訊作者，譚曙光助理研究員為第一作者。

　　免疫治療是目前腫瘤藥物研究的熱點，是目前多個制藥企業的研發重點項目。特別是，目前PD-1抗體和PD-L1抗體的臨床治療已經取得了巨大的進展，默沙東制藥的PD-1抗體Keytruda（pembrolizumab，MK-3475)和百時美的PD-1抑制劑Opdivo（Nivolumab， BMS-936559）都已經獲得FDA批準上市，這兩個藥物目前在進行多個臨床試驗，希望擴大適應癥。同時值得關注的在研有羅氏的PD-L1抗體藥物MPDL3280A，阿斯利康的PD-L1抗體藥物MEDI4736，默克與輝瑞合作開發的PD-L1抗體avelumab等，這些藥物目前均在進行臨床實驗。然而遺憾的是，這些抗體藥物的作用分子機制目前尚不完全清楚。

　　而細胞程序化死亡受體-1（PD-1，programmed death 1）與細胞程式死亡-配體1（PD-L1，programmedcell death-Ligand 1）結合，可以傳導免疫抑制信號，降低T細胞的增生，從而起到免疫抑制作用。PD-1是CD28超家族中的一員，作為一種重要的免疫抑制分子，在腫瘤微環境中大量表達，但腫瘤細胞可以在自身表面產生PD-L1，當T細胞表面的PD-1識別PD-L1后，能抑制T細胞的活化或誘導T細胞凋亡，抑制免疫反應的發生，從而使腫瘤逃避免疫系統的攻擊。阻止PD-1和PD-L1相互識別過程，可以解除腫瘤細胞對免疫系統的“隱身”效果，從而實現對腫瘤的免疫治療。PD-1和PD-L1均可作為治療的靶點，PD-1抗體與PD-L1抗體均可阻止二者的相互識別，增強T細胞免疫應答，從而使T細胞能夠識別并殺死腫瘤細胞。

　　2016年，高福院士團隊通過結構免疫學平臺，成功解析了avelumab抗體與人PD-L1分子的復合物結構，同年，宋海衛教授團隊也成功解析了pembrolizumab和PD-1作用的復合物結構。在這篇展望中，高福院士總結了這兩項研究的成果，指出了目前研究尚未解決的問題，并展望了未來如何開發更有效的PD-1抗體和PD-L1抗體、小分子藥物以及其它蛋白和非蛋白抑制劑

　　從這兩項研究發現的復合物結構中可以看出，單克隆抗體主要通過其重鏈和的輕鏈的CDR loop與PD-1/PD-L1進行結合，而免疫啟動離不開fragment crystallizable（Fc）區域。Avelumab抗體主要通過其重鏈的三個CDR loop與PD-L1相互作用，而輕鏈的CDR1和CDR3 loop則貢獻了部分相互作用。PD-L1主要通過其C，C’，F和G折疊片及CC’ loop與avelumab相互作用，其中CC’ loop同時與avelumab的輕鏈CDR3和重鏈CDR3相互作用并有多個氫鍵參與。通過對avelumab抗體與PD-1競爭結合PD-L1機制的分析，發現avelumab主要通過其重鏈的CDR2與PD-L1的F和G折疊片結合來競爭PD-1與PD-L1的相互作用，其在PD-L1上的結合區域與PD-1與PD-L1相互作用區域部分重疊。研究還表明，avelumab與PD-L1的親和力(Kd)為47.2 pM，遠高于PD-1與PD-L1相互作用親和力（0.77-8.2 μM）。因此，高親和力的avelumab通過其重鏈CDR2結合PD-L1的F和G折疊片后能夠阻止PD-1結合PD-L1，進而阻斷PD-1/PD-L1的相互作用。

　　此外，高福院士也指出，盡管PD-1和PD-L1的單克隆抗體取得了成功，但盡管小分子抑制劑或低分子量蛋白藥物或許可能具有更好的治療效果。首先，單克隆抗體與PD-1/PD-L1的結合需要兩者相互靠近，但單克隆抗體分子量太大，很難在腫瘤微環境中達到所需要的濃度；其次，保留了Fc片段和單克隆抗體會引起免疫毒性反應。而目前對于結構的解析，為小分子抑制劑及低分子量蛋白的設計提供了依據。

　　Signal Transduction and Targeted Therapy簡介

　　《Signal Transduction and Targeted Therapy》（STTT）是自然出版集團和四川大學華西醫院生物治療國家重點實驗室合作出版的全英文生物醫學專業期刊（網站：http://www.nature.com/sigtrans，點擊本網站最下方"閱讀原文”）。主編由美國俄亥俄州立大學Carlo M. Croce教授（美國三院院士，Cancer Research前主編），UCSD的張康教授、川大華西醫院魏于全教授擔任。有來自全球等多個國家及地區的多位相關領域的近百位著名學者組成編委會。