單劑量zilebesiran可在6個月內持續降低血管緊張素原(AGT)水平和血壓。
2021年11月16日訊 /生物谷BIOON/ --Alnylam是一家行業領先的RNAi治療公司。近日，該公司在美國心臟病學會（AHA）科學會議上公布了RNAi藥物zilebesiran（ALN-AGT）1期研究的陽性結果。zilebesiran是一種靶向血管緊張素原（AGT）的皮下注射RNAi藥物，目前正被開發用于治療高血壓。
AGT是腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）中最上游的前體，RAAS是一個級聯反應，在血壓（BP）調節中發揮作用，其抑制具有公認的抗高血壓作用。zilebesiran可抑制肝臟中AGT的合成，可能導致AGT蛋白的持續降低，最終導致血管收縮劑血管緊張素（Ang）II的持續降低。zilebesiran利用Alnylam的增強穩定化學plus（ESC+）GalNAc共軛技術，使皮下給藥具有更高的選擇性和廣泛的治療指數。
結果顯示，單劑量zilebesiran治療可在6個月內持續降低血清血管緊張素原（AGT）和血壓，支持每季度一次以及潛在的每半年一次給藥頻率。在zilebesiran峰值藥效學效應下對低鹽攝入的血壓反應與增強藥理學一致，未報告任何低血壓不良事件。zilebesiran與厄貝沙坦（irbesartan，一種口服腎素-血管緊張素-醛固酮系統抑制劑[RAASi]）聯合應用使血壓進一步降低，無腎毒性信號。zilebesiran總體耐受性良好，無治療相關嚴重不良事件或研究退出，支持對其繼續開發。
zilebesiran作用機制
該研究中，84例高血壓患者被隨機分配進入單劑量遞增隊列（最大劑量800mg；N=12/劑量隊列；zilebesiran:安慰劑=2:1）。截至2021年5月28日數據截止日期，接受單劑量zilebesiran≥100mg的患者，從第3周開始血清AGT降低≥90%，并且持續到第12周。
在800mg劑量隊列中，血清AGT降低＞90%在6個月期間維持。通過動態血壓監測（ABPM）評估，在AGT基因敲除的同時觀察到血壓（BP）的劑量依賴性降低。在接受單劑量zilebesiran≥200mg治療后，在第8周觀察到24小時收縮壓（SBP）平均降低＞10 mm Hg（毫米汞柱），并且在6個月內保持有臨床意義的血壓下降。在接受單劑量zilebesiran 800mg治療后，在第6個月觀察到24小時收縮壓（SBP）平均降低＞20 mm Hg。接受單劑量zilebesiran≥200mg治療的患者，在6個月期間白天和夜間收縮壓（SBP）持續下降，舒張壓（DBP）也有類似的改善，這提供了早期證據，表明zilebesiran能夠在較長時間內實現強效血壓控制的潛力。（結果詳見：Durable Reductions in Circulating Angiotensinogen and Blood Pressure 6 Months after Single Doses of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Hepatic Angiotensinogen Synthesis, in Hypertensive Patients。）
單劑量zilebesiran治療在6個月期間持續降低AGT和血壓（點擊圖片查看大圖）
正在進行的這項1期研究的其他部分，評估了zilebesiran在低鹽攝入期間或與口服RAASi厄貝沙坦聯合使用時的安全性和耐受性。在控制鹽飲食隊列中，12例患者以2:1的比例隨機接受800mg zilebesiran或安慰劑，通過為期2周的低鹽/高鹽飲食子協議控制鹽攝入量，以評估zilebesiran在因低鹽飲食引起的鈉流失導致容量消耗期間的耐受性。
正如預期的那樣，所有低鹽飲食患者在沒有zilebesiran治療的情況下，觀察到24小時平均SBP/DBP降低，在轉換為高鹽飲食后逆轉。當以zilebesiran治療為背景進行評估時，低鹽飲食引起的血壓變化比安慰劑組更為深刻，這與強化藥理學一致。在低鹽飲食期間接受zilebesiran治療的患者中沒有發生低血壓事件。高鹽飲食顯示出可調節zilebesiran降壓效果，這提供了早期證據，證明這種標準干預可用于治療潛在的低血壓不良事件。
在zilebesiran附加（add-on）隊列中，10例接受單劑量開放標簽800mg zilebesiran的患者，繼續接受口服厄貝沙坦300mg為期2周。與厄貝沙坦聯合用藥可使24小時平均SBP/DBP再降低6.4/3.2 mm Hg，血清肌酐或鉀無明顯臨床變化。（結果詳見：Safety and Tolerability of ALN-AGT, an RNA Interference Therapeutic Targeting Hepatic Angiotensinogen Synthesis, in Hypertensive Patients during Sodium Depletion or Irbesartan Coadministration。）
低鹽&高鹽飲食及厄貝沙坦聯用效果（點擊圖片查看大圖）
在1期研究的不同隊列中，zilebesiran被證明具有良好的耐受性、可接受的安全性，支持其持續開發。在單劑量遞增研究中，大多數不良事件（AE）的嚴重程度為輕度或中度，無需干預即可解決，最常見的不良事件包括接受zilebesiran治療的56例患者中有5例（8.9%）出現輕微和短暫的注射部位反應。在低鹽隊列和厄貝沙坦隊列中，所有不良事件的嚴重程度均較輕，沒有與低血壓事件相關的不良事件。在所有隊列中，沒有治療相關的嚴重不良事件或血清ALT、血清肌酐或血清鉀的臨床顯著升高，也沒有患者因低血壓而需要干預。
Alnylam臨床開發高級副總裁Weinong Guo醫學博士：“高血壓是世界范圍內心血管疾病的首要病因，包括心臟病發作、卒中和慢性腎臟病，也是導致過早死亡的主要風險因素。盡管有多種抗高血壓療法，但高血壓和血壓控制不佳的發病率在未來數年內預計將增加。患者堅持每日口服抗高血壓藥物仍然是一個挑戰，需要開發新的治療方法，通過較低的給藥頻率來提高患者的依從性，并幫助患者實現強效血壓控制。我們相信，在AHA科學會議上報告的初步療效和安全性研究結果支持了在更大規模的臨床研究中對zilebesiran進一步評估，包括2項KARDIA 2期研究，這2項研究正評估zilebesiran作為單一療法，以及與標準護理抗高血壓藥物同時用藥。”