麻疹病毒侵入上皮細胞機制研究獲進展

　　麻疹病毒(measles virus, MV)是引起小兒麻疹的元兇。據世衛組織(World Health Organization)統計，全球每年有約2000萬兒童罹患麻疹，僅2010年就有約139300患兒死于麻疹病毒感染。麻疹病毒傳染性強，發病率高，除引起常見的咳嗽，高燒，恐光和遍及面部、軀干和上肢的皮疹外，還易與支氣管肺炎或腦膜炎等并發，造成很高的死亡率。雖然麻疹疫苗可以有效控制麻疹病毒的感染和傳播，但麻疹疫苗并不完美，不僅在疫苗覆蓋率低的國家和地區，甚至在高覆蓋率的歐美等國家和中國，麻疹仍然是造成小兒死亡的主因之一。

　　麻疹病毒屬副黏病毒科，呈球形，為具囊膜的負鏈RNA病毒。病毒囊膜上含有血凝素(Hemagglutinin, H)蛋白，介導對宿主特異性受體分子的結合，是起始病毒對細胞感染的最重要的分子。細胞粘附分子家族成員nectin-4新近被鑒定為麻疹病毒在上皮細胞的受體，成為繼SLAM和CD46之后，麻疹病毒的第三個受體分子。但CD46只被麻疹疫苗株識別;作為致病毒株的受體，nectin-4較SLAM具有更為廣泛的組織和器官分布。因此，鑒定MV H蛋白與nectin-4的結合模式，對于麻疹病毒侵入機制研究和有效藥物靶點的發現具有重要意義。

　　中科院微生物研究所高福課題組長期致力于囊膜病毒跨種間傳播機制與免疫分子識別研究，針對新發現的病毒受體分子，迅速開展了復合物結構及相互作用的功能研究。高福課題組張曉愛、逯光文等研究人員成功制備了高純度的MV H與nectin-4的蛋白復合物，獲得了高質量的晶體，并解析了復合物的分子結構。MV H蛋白為六個類螺旋槳葉(β1-β6)組成的方形結構;nectin-4分子通過自身的第一個免疫球蛋白樣結構域(immunoglobulin- like domain)結合于H蛋白的β4和β5槳葉片之間的溝槽內;兩個分子間以疏水相互作用為主。在nectin-4與MV H的結合界面上，nectin-4分子通過F-G loop頂端的Phe-Pro雙殘基基序插入到H蛋白一個高度疏水的口袋中，在MV H與nectin-4的結合和介導病毒侵入中發揮關鍵作用。

　　進一步的比較分析發現，這一疏水口袋在MV H對另外兩個受體SLAM和CD46的結合中也具有非常重要的作用。這提示以該口袋為靶點設計小分子藥物，可以有效阻斷麻疹病毒對現已鑒定的所有受體分子的結合。

　　麻疹對公共衛生安全的潛在威脅亟需特異、高效的抗麻疹病毒藥物。阻斷病毒的結合和侵入，防患于未然，是最有效的抗病毒手段之一。課題組對MV H和nectin-4結合模式的研究成果，對抗麻疹病毒的藥物設計具有重要的指導意義。

　　該項研究成果近期發表在自然子刊Nature Structural & Molecular Biology雜志上。