默沙東Keytruda聯合化療一線治療顯著延長無進展生存期

　　腫瘤免疫治療巨頭默沙東（Merck & Co）近日公布肺癌關鍵III期KEYNOTE-189（NCT02578680）研究的探索性分析數據。結果顯示，在轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者中，抗PD-1療法（可瑞達，通用名：pembrolizumab，帕博利珠單抗）聯合Alimta（培美曲塞）和鉑類化療用于一線治療改善了無進展生存期（PFS）、總緩解率（ORR），無論KRAS突變狀態如何。

　　KEYNOTE-189研究由默沙東和禮來聯合開展，這是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，入組了616例既往未接受治療（初治）的轉移性nsNSCLC患者，這些患者不考慮其PD-L1腫瘤表達狀態，并且不存在EGFR或ALK基因組腫瘤畸變，也沒有接受過系統療法治療晚期疾病。研究中，患者隨機分配至2個治療組：（1）Keytruda治療組（n=410），接受Keytruda（200mg）+鉑（順鉑或卡鉑）+培美曲塞（500mg/m2，Q3W）化療治療4個周期，之后接受Keytruda（200mg）以及培美曲賽（500mg/m2，Q3W）；（2）安慰劑組（n=206），接受鉑（順鉑或卡鉑）+培美曲塞（500mg/m2，Q3W）化療治療4個周期，之后接受培美曲塞（500mg/m2，Q3W）。研究中，患者治療直至病情進展或不可接受的毒性，主要療效指標為盲法獨立中心審查（BICR）根據RECIST v1.1評估的總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。次要療效指標為總緩解率（ORR）和緩解持續時間（DOR）。研究中，化療組患者若經中心獨立審查證實病情進展，允許揭盲和交叉，轉向開放標簽Keytruda治療。

　　之前公布的數據顯示，研究達到了OS和PFS共同主要終點：與單純化療組相比，Keytruda治療組OS實現了統計學意義和臨床意義的顯著改善（中位OS：未達到 vs 11.3個月，HR=0.49[95%CI:0.38-0.64]，p＜0.0001）、PFS也實現了顯著改善（中位PFS：8.8個月 vs 4.9個月，HR=0.52[95%CI:0.43-0.64]，p＜0.0001）。次要終點方面，Keytruda治療組ORR顯著提高（48% vs 19%，p＜0.0001）、DOR實現延長（11.2個月 vs 7.8個月）。

　　此次探索性分析的目的是評估KEYNOTE-189研究中KRAS突變的突變率及其與療效的關系。全外顯子組測序（WES）被用于評估KRAS狀態和腫瘤突變負擔（TMB）。入組研究的616例的初治轉移性非鱗狀NSCLC患者中，289例（47%）同時有來自腫瘤和正常DNA的WES數據。這289例患者中，有89例（31%）有KRAS突變，包括37例（13%）有KRAS G12C突變。

　　分析結果表明，在轉移性非鱗狀NSCLC患者中，無論KRAS突變狀態如何，與安慰劑+化療相比，Keytruda+化療方案與臨床預后改善相關。在這項分析中，與安慰劑+化療相比，Keytruda+化療方案將存在任何KRAS突變、存在KRAS G12C突變、不存在任何KRAS突變患者的疾病進展或死亡風險分別降低了53%、52%、60%。Keytruda的安全性與先前報道的轉移性NSCLC患者的研究結果一致。

　　KRAS突變發生在大約20%的NSCLC患者中，一些先前的研究表明這些突變與治療反應較差有關。因此，在這項探索性分析中，Keytruda+化療方案與轉移性非鱗狀NSCLC患者的生存益處相關，而不管KRAS突變狀態如何。該結果提示，Keytruda+化療方案應成為轉移性非鱗狀NSCLC患者的標準一線方案。

　　此探索性分析的其他療效結果顯示：

　　肺癌是世界范圍內導致癌癥死亡的主要原因，它形成于肺組織中，通常位于氣道內的細胞內。肺癌的兩種主要類型是非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。NSCLC是最常見的肺癌類型，約占所有病例的85%。NSCLC有多種亞型，包括腺癌（占肺癌的40%）、鱗狀細胞癌（25%～30%）和大細胞癌（10%～15%）。肺癌也可通過不同的生物標記物來表征，包括PD-L1、KRAS、ALK、EGFR和ROS1。KRAS突變發生在大約20%的NSCLC病例中。

　　Keytruda是屬于PD-(L)1腫瘤免疫療法，通過提高人體免疫系統的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細胞。Keytruda是一種人源化單克隆抗體，阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活可能影響腫瘤細胞和健康細胞的T淋巴細胞。

　　截止目前，在全球范圍內，已有多款PD-(L)1腫瘤免疫療法獲批，其中Keytruda是該領域的領頭羊，已批準20多個治療適應癥。

　　默沙東擁有業界最大規模的免疫腫瘤學臨床開發項目，目前有超過1000個臨床試驗正在調查Keytruda在多種類型腫瘤和治療背景中的作用。Keytruda臨床項目旨在了解該藥在癌癥中的作用以及可能預測患者從Keytruda治療中受益的因素，包括探索幾種不同的生物標志物。

　　今年11月底，Keytruda獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批準，聯合卡鉑和紫杉醇一線治療轉移性鱗狀細胞非小細胞肺癌（NSCLC）。值得一提的是，此次批準也是Keytruda在不到一年的時間里在NSCLC治療方面獲得的第三個一線批準，現在該藥是中國批準聯合化療用于鱗狀和非鱗狀NSCLC一線治療、以及單藥治療NSCLC（腫瘤比例評分[TPS]≥1%）的首個抗PD-1療法。