Cell：顛覆數十年癌癥教條，PKC竟是腫瘤抑制因子！

　　數十年來人們一直相信蛋白激酶C（PKC）會促進癌癥，并根據這一點全力開發PKC抑制性藥物。然而加州大學的科學家們發現，PKC其實是一個重要的腫瘤抑制子，應該想辦法恢復癌細胞中的PKC活性。這一顛覆性研究發表在一月二十九日的Cell雜志上。

　　蛋白激酶C是許多細胞活動的催化劑，包括細胞生存、增殖、凋亡和遷移，而這些活動都與癌癥相關。之前人們發現，腫瘤生產的佛波酯（phorbol ester）和植物生產的特定化合物能夠結合并激活PKC。由此形成了癌癥領域的一個經典教條，佛波酯激活PKC能促進致癌物誘導的腫瘤形成。

　　“三十年來，人們一直以為抑制或阻斷PKC信號能夠阻礙或中止腫瘤發展，并以此為基礎尋找新的癌癥療法，”這項研究的領導者Alexandra Newton教授說。“但PKC在化療中表現總是令人難以捉摸。” Newton等人找到了原因，PKC并不促進癌癥進程，相反它們的作用是抑制腫瘤生長。

　　目前，人們已經在人類癌癥中鑒定到了超過550種PKC突變。文章的第一作者Corina Antal通過活細胞成像，對其中8%的突變進行了研究。他發現，大多數PKC突變減少或廢除了PKC活性，沒有一個突變是激活PKC的。這些突變能阻礙信號結合，阻止PKC形成正確結構，或者損害PKC的催化活性。

　　進一步研究顯示，在結腸癌細胞的基因組中校正一個功能缺失的PKC突變，能抑制小鼠模型的腫瘤生長。這說明，PKC的正常活性其實是抑制癌癥的。研究人員解釋道，PKC抑制著特定癌基因（讓正常細胞癌變的基因）的信號。當PKC缺失時，致癌信號得到提升，進而促進腫瘤生長。

　　“大量癌癥臨床試驗證明，抑制PKC是一個失敗的策略，而且PKC抑制還會影響患者對化療的響應，”Newton說。“從我們的研究來看，這些問題都是理所當然的。人們需要對治療策略做出改變，以恢復PKC活性為目標，而不是抑制它。這與以往的癌癥信條完全相反。”

　　那么人們之前為什么會誤以為PKC促進腫瘤呢？

　　用佛波酯長時間激活PKC會導致它們降解，文章第一作者Antal說。之前的研究主要是將含量低于臨界值的致癌物涂在小鼠皮膚上，然后反復使用佛波酯。“反復使用佛波酯導致了PKC損失，減少了它們對致癌信號的抑制，結果就會出現促進腫瘤的效果。”