FDA考慮批準“三人試管嬰兒”臨床試驗

　　美國醫藥衛生管理當局正在考慮是否應該給一項飽受爭議的輔助生育技術(assisted-reproduction technique)——線粒體置換技術(mitochondrial replacement)臨床試驗開綠燈，該技術能夠避免攜帶有遺傳病致病基因的女性將疾病遺傳給下一代。批評者們認為，該技術也存在安全和倫理道德方面的風險。

　　就在幾天前(10月22日)，美國食品與藥品監督管理局(FDA)在美國馬里蘭州銀泉市(Silver Spring, Maryland)就一項新的輔助生殖技術召開了一場專題討論會，該技術有助于避免將線粒體缺陷遺傳給下一代。我們知道線粒體是細胞里的一種核外遺傳物質，但是這些核外DNA只能由母親遺傳給他們的孩子。線粒體缺陷能夠引起嚴重的發育障礙，美國每年大約有4000名新生兒是線粒體疾病的患兒。

　　這項技術其實非常簡單，就是將線粒體DNA異常的備孕媽媽的卵細胞核抽提出來，然后將其植入另外一個由他人捐贈的、但是已經去掉細胞核的正常卵細胞當中，組裝出一個完全正常的備孕卵細胞。可是這種卵細胞受精之后其實就已經攜帶了3個人的遺傳物質，也就是說這個孩子一共有3個父母。

　　美國俄勒岡健康科技大學(Oregon Health and Science University in Beaverton)的發育生物學家Shoukhrat Mitalipov在去年就利用該技術成功地創造出了一個人類胚胎(詳見Naturehttp://doi.org/n76; 2012)，這樣FDA就不得不面對這個新技術所帶來的一系列問題。這種人工重組卵細胞受精之后會有一半的受精卵被檢出遺傳異常，但是我們還是可以從剩下的一半受精卵當中挑選出健康的胚胎干細胞，這些正常細胞在余下的受精卵細胞當中大約占38%的比例。使用這種方法獲得胚胎干細胞的成功率與使用未經改造過的卵細胞是一樣高的。Mitalipov在2009年時曾經使用該技術成功地產下了一只健康的獼猴。現在他打算開始人類臨床試驗。

　　FDA從 2001年開始對該技術進行監管，因為當時有科學家使用新鮮的線粒體來治療不孕的婦女，幫助她們受孕(詳見“卵細胞活化”相關介紹)，當時把這種技術歸到了基因治療技術(gene therapy)這個范疇里。媒體將FDA的這種監管理解為禁止使用該技術，并且進行了大量的宣傳和報道，但其實這是媒體的一種誤讀。其實FDA只是要求科研人員在開展相應的臨床試驗時需要先提出申請，獲得FDA的批準之后是可以開始試驗工作的。可是到目前為止也沒有一個人提出過相應的申請。當時FDA認為與該技術安全性相關的研究數據說服力還不夠，因為在實驗中也的確出現了一些遺傳異常情況，比如有胎兒缺失了X染色體等。

　　卵細胞活化，輔助生殖療法正面臨大考

　　就在FDA在討論卵細胞線粒體置換技術的優劣時，有一些觀察家已經在開始尋找另外一些蛛絲馬跡，他們想知道FDA對另外一種安全問題和倫理道德問題更小的線粒體改造技術會做何考慮。

　　美國馬薩諸塞州坎布里奇的OvaScience生命科技公司希望通過他們的新技術提高體外受精的成功率，他們的方法就是往卵細胞里注入新鮮的線粒體。不過這種線粒體可不是來自其他人的捐贈，而是源自提供體外受精卵子的母親自身的卵細胞前體細胞(egg precursor cell)。美國馬薩諸塞州波士頓市東北大學(Northeastern University in Boston, Massachusetts)的生殖生物學家Jonathan Tilly發現了這種卵細胞前體細胞。Tilly認為這些前體細胞在成年婦女體內能夠被誘導發育成為成熟的卵細胞，這一理論對傳統的觀點提出了挑戰，因為傳統理論認為每一個女性在出生的時候體內的成熟卵細胞數量就已經被固定了，這些卵細胞的數量只會隨著每一次排卵而不斷減少。所以Tilly的這種觀點引起了很多的爭議，詳見Nature 491,318–320; 2012。不過OvaScience公司相信他，該公司一直以來也在計劃收集這種前體細胞，并且想用這些細胞為使用傳統體外受精方法失敗的婦女提供新鮮的卵細胞。

　　該公司的頭一個項目——AUGMENT項目就是收集前體細胞，然后從中分離提取出線粒體，再將這些線粒體注入成熟的卵細胞，看看這種方法是否能夠奏效。源自卵細胞前體細胞的線粒體DNA肯定會比成熟卵細胞線粒體DNA攜帶的突變少得多。由于他們使用的是同一位女性的線粒體和卵細胞，所以就不存在第三名母親的倫理道德問題，同時安全問題也要小很多。

　　OvaScience公司的股票價格在今年的9月10日突然出現暴跌，因為他們在這一天宣布，FDA將對他們的不孕癥療法進行監管。

　　OvaScience公司也曾經為AUGMENT技術“辯解”過，他們認為該技術對卵細胞只做了最小限度的改造，而且這種改造并不是他們首創的，其實和將精子注入卵細胞的技術一模一樣，所以OvaScience公司的AUGMENT技術應該不需要通過FDA的批準就可以直接進入臨床應用。美國科羅拉多州的再生科技公司(Regenerative Sciences in Broomfield, Colorado)也認為他們的干細胞治療技術是人工干預最少的一項技術。可是FDA也沒認可他們的觀點，而且法庭最終也支持了FDA的觀點，詳見 Nature 488,14; 2012。

　　顯然，OvaScience公司的投資者們也擔心厄運會再次降臨到AUGMENT技術頭上，所以當OvaScience公司在今年的9月10日宣布FDA對該項目發出了一封質詢信之后，公司的股價立即發生了暴跌，跌幅達到23%，至今還沒有回復到之前的水平。于是OvaScience公司主動停止了他們在美國軍方開展的AUGMENT臨床試驗，也暫停了與FDA的會議。

　　不過美國佛羅里達州Ladenburg Thalmann財經服務公司的分析師Jeffrey Cohen認為FDA的質詢信并不能打消他繼續看好OvaScience公司的念頭。因為在歐洲的AUGMENT研究工作還在繼續，而且歐洲的人工受精市場規模要比美國大3倍，所以監管部門不會成為障礙。

　　可是當時正在開展這項技術的美國新澤西州Saint Barnabas醫學中心輔助生殖部門(assisted reproduction at Saint Barnabas Medical Center in Livingston, New Jersey)的技術負責人，胚胎學家Jacques Cohen認為這些異常并不一定是線粒體移植(mitochondrial transfer)技術所導致的，也有可能就是因為備孕母親自身的問題。

　　不過也有人提出了另外的安全性問題。比如在當年9月，德國Tübingen大學(University of Tübingen in Germany)的進化生物學家Klaus Reinhardt就指出，如果受體的核DNA與供體的線粒體DNA不相容(incompatible)，就有可能導致這類遺傳問題出現。 Reinhardt等人進行了大量的小鼠實驗、果蠅實驗，以及其它動物實驗，他們發現源自遺傳背景不同的動物個體的核DNA與線粒體DNA混合之后的確有可能會出現生育力降低、使胎兒早夭、子代衰老速度加快或者生育力下降等問題。

　　可是Mitalipov等科學家也提出了反對意見，他們認為這種實驗選擇的交配動物其實絕大部分都是近親繁殖的實驗動物，所以當然會出現很多問題，但是人類卻不存在這種問題。英國倫敦英國國家醫學研究所醫學研究理事會(Medical Research Council National Institute for Medical Research in London)的發育遺傳學家Robin Lovell-Badge就認為，如果真的存在這種問題，那么來自不同種族的父母生下的孩子，以及這些孩子的后代肯定也會比來自同一個種族的父母生下的孩子更健康。

　　Paul Knoepfler是美國加州大學戴維斯分校(University of California, Davis)的一名干細胞生物學家，他則有另外一種擔心，那就是表觀遺傳學(epigenetics)問題。Knoepfler認為，供體卵細胞的細胞質有可能會對源自備孕母親的核DNA進行重編程(reprogram)操作，改變核DNA的表觀遺傳學修飾狀態，從而改變核DNA的基因表達模式。但是 Mitalipov堅持認為這種技術不存在重編程問題，因為他們只是在發育階段相同的卵細胞之間交換了一些遺傳物質，這些細胞的細胞質從理論上來說應該是沒有區別的。而且他們之前試驗產下的小猴子也已經健康的生存了4年多，另外需要提一句的是，這些小猴子是源自遺傳背景完全不同的不同母代個體，所以這項技術是非常安全的。

　　在今年的3月，英國人類受精及胚胎管委會(UK Human Fertilisation and Embryology Authority, HFEA)決定，如果能夠對產下的子代進行長期的監測，那么就可以就該技術開展人體試驗。英國政府正在制定相應的管理規定，之前一直對所有生殖細胞改造技術持堅決反對意見的英國議會也會在近期舉行投票，決定是否從明年開始準許進行相應的人體試驗研究工作。

　　除了上述這些安全性問題之外，該技術也存在倫理道德方面的問題。比如HFEA就提到了一點，我們應該將供體提供的卵細胞看作是一種器官捐贈行為，所以生下來的孩子無權知道是誰給他提供了健康的線粒體。可是FDA卻沒有像HFEA這樣考慮這么多的倫理道德問題，所以美國加利福尼亞州遺傳及社會中心(Center for Genetics and Society)這個呼吁組織的執行主席Marcy Darnovsky也對此深表憂慮。該中心對這種試驗是持反對意見的，其中有一部分原因是因為他們擔心一旦這個口子被打開，將來就有人會出于非醫學目的對胚胎進行篩選，以便獲得某些具備特定性狀的新生兒。

　　Mitalipov也認為進行人體試驗一定要非常謹慎，不過他也同時表示，如果英國先于美國批準了人體試驗計劃，他就會去英國做。“不論是在美國還是在英國，全世界的父母們都在等著這項技術呢。” Mitalipov說道。