2016年4月21日Nature期刊精華

　　1. Nature：細菌群體CRISPR-Cas多樣性有助限制病毒擴散

　　在一項新的研究中，來自英國埃克塞特大學等機構的研究人員證實宿主（如細菌）基因多樣性通過限制寄生物（如病毒）進化而有助降低疾病擴散。相關研究結果于2016年4月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“The diversity-generating benefits of a prokaryotic adaptive immune system”。

　　研究人員利用一種能夠感染和殺死細菌的病毒開展研究。細菌利用一種被稱作CRISPR-Cas的適應性免疫系統隨機地捕獲來自這種病毒的DNA片段，進行自我防御。這種“遺傳記憶”保護這些細菌不再遭受未來的相同病毒感染。

　　CRISPR-Cas產生大量多樣性是因為每個細菌捕獲不同的病毒DNA片段。因此，在接觸到病毒之后，每個細菌具有獨特的CRISPR-Cas免疫系統，這就使得細菌群體的多樣性比較高。理想的做法就是測試宿主多樣性是否和為何限制疾病擴散。

　　在實驗中，研究人員分離出單個細菌，進行單種培養（in monoculture）或者將它們混合在一起形成多樣性細菌群體。論文第一作者兼論文共同通信作者、埃克塞特大學生物科學家Stineke van Houte回憶道，“病毒可能在單種細菌培養物中擴散，但是當將單個細菌混合在一起時，這種病毒非常快地滅絕。這揭示出我們的實驗系統存在一種較強的單種培養效應。”

　　接著，研究人員研究了相比于多樣性的細菌宿主群體，病毒為何能夠非常容易地在單種細菌培養物中持續存活。他們發現這是由于病毒快速地進化，從而能夠戰勝細菌宿主單種培養物的CRISPR-Cas免疫系統。然而，在混合的細菌群體中，CRISPR-Cas系統具有更多的基因多樣性，這種病毒不能夠進化出抵抗力，因而，都滅絕了。病毒進化出較高傳染性的能力直接取決于宿主基因多樣性，因此，將不同的單種細菌培養物混合在一起能夠增加細菌群體的整體免疫水平，這一特征被稱作群體免疫（herd immunity）。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17436）

　　2. Nature：不同類型的骨髓血管協同調節造血

　　血管內皮細胞形成一個巨大的網絡來維持機體的穩態和代謝調節，為不同器官提供氧氣，營養和其他物質。此豐富多樣的網絡也為血液細胞，白細胞和其它細胞類型在全身的運輸提供了一個高速公路通通道。另外，內皮細胞可以通過與當地干細胞和祖細胞直接的相互作用，在多種器官的穩態和再生過程中發揮著重要的作用。

　　骨髓內皮細胞則形成一道機械屏障，防止成熟紅血細胞和血小板從循環系統中進入骨髓，并調節細胞運輸，造血和成骨過程。骨髓內皮細胞也構成了特定的血管周圍微環境，多數骨髓造血干細胞和祖細胞都定居于此。

　　骨髓內皮細胞構成了一個血管網絡，既可以調控白細胞運輸，又可以調節造血干細胞和祖細胞維護。但目前尚不清楚骨髓內皮細胞是如何平衡這一雙重功能的，并且也不清楚這兩件事是否發生在同一血管部位。

　　該研究發現，哺乳動物的骨髓干細胞維護和白細胞運輸是由不同的血管類型來調控的，這些血管擁有不同的滲透性能。通透性較小的動脈血管在活性氧（ROS）較低的狀態下維護造血干細胞，而通透性較高的血竇促進造血干細胞和祖細胞的激活，同時也是未成熟和成熟白細胞進出骨髓的特定位點。血管高滲透性使骨髓細胞暴露于血漿，增加造血干細胞和祖細胞中活性氧的水平，促進它們的遷移和分化，同時也影響了的長期再增殖和存活。這些發現可能與臨床造血干細胞移植和激活方案具有相關性。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17624）

　　3. Nature：生男還是生女？古老病毒來決定

　　近日，一項刊登在Nature雜志上的研究中，來自耶魯大學的科學家發表了一項突破性的研究成果，他們發現人類及其他哺乳動物的性別早在150萬年前就由“嵌入”哺乳動物基因組中的關鍵病毒的一種簡單修飾所確定了。研究者Andrew Xiao指出，從根本上來說，這些病毒可以促使哺乳動物的基因組不斷進化，但同時其卻帶來了一定的不確定性，除了胚胎之外，科學家們發現這些病毒活躍的場所就是人類機體的腫瘤和神經元了。

　　文章中，研究者揭示了早期胚胎在X染色體上關閉病毒活性的新型機制，而這最終將可以幫助確定有機體的性別，如果分子標志物的水平處于正常情況，X染色體就會持續保持活性，而雄性和雌性也將以等比率來出生，而如果分子標志物過度激活的話，那么X染色體將會沉默，最終引發雄性的出生比率是雌性的2倍。

　　Xiao說道，為何哺乳動物的性別比率可以被一種古老病毒的殘留物所決定呢？這個問題讓我們非常著迷；數千萬年前，病毒開始入侵基因組并且在宿主的DNA中進行復制，研究者推測有超過40%的人類基因組是由古老病毒復制的殘留物所組成的，很多情況下這些病毒殘留物處于失活狀態，但近來科學家們發現有時候這些病毒殘留物在胚胎發育過程中扮演著重要角色，甚至可以推動哺乳動物的進化，研究者指出，小鼠基因組中處于活性狀態的病毒影響性別比率只是相對近期的事件而已，而從進化學角度而言，這些活性的病毒實際上在X染色體中比較豐富。

　　同時研究者還闡明了如何促進這些病毒失活，他們在哺乳動物中發現的修飾作用僅僅是表觀遺傳學工具箱的一種“擴張”而已，在機體發育期間表觀遺傳修飾可以調節基因表達，但其實際上并不會改變基因的序列；比如說將一個甲基基團添加到腺嘌呤上后就可以沉默基因的表達，數十年來，很多科學家們都推測核苷酸胞嘧啶的修飾是哺乳動物中基因沉默的唯一形式。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17640）

　　4. Nature：解析出血清素轉運體三維結構

　　在一項新的研究中，來自美國俄勒岡健康與科學大學Vollum研究所的研究人員揭示出大腦中最為重要的蛋白轉運體之一的血清素轉運體（serotonin transporter , 也譯作5-羥色胺轉運體）非常詳細的三維結構圖。這項研究對西酞普蘭（citalopram）和帕羅西汀（paroxetine）---最為廣泛使用的選擇性血清素再吸收抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）中的兩種---如何與血清素轉運體相互作用和抑制這種轉運體提供新的認識。相關研究結果于2016年4月6日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“X-ray structures and mechanism of the human serotonin transporter”。

　　論文通信作者、俄勒岡健康與科學大學Vollum研究所高級研究員、美國國家科學院院士和霍華德-休斯醫學研究所研究員Eric Gouaux博士說，“諸如焦慮和抑郁之類的災難性疾病給家庭和社會帶來的沉重代價在很多方面是無法計算的。揭示血清素轉運體的精確結構有巨大的希望為這些疾病開發出改變生活的藥物療法。” Gouaux是神經遞質受體和轉運體結構領域的一名國際知名的晶體學家。

　　抑制劑SSRI是在20世紀80年代首次開發出來的，那時這些抑制劑的分子靶標是未知的。20世紀90年代，科學家們意識到SSRI擁有一種相同的靶標---血清素轉運體。通過結合到這種轉運體上，并阻斷血清素被這種轉運體回收到神經元中，SSRI允許血清素比正常時間更加長地保持在神經元外面，從而潛在地延長神經元信號轉導。盡管SSRI被廣泛地用于治療焦慮和抑郁，但是它們阻斷血清素轉運體的分子機制仍未充分理解。

　　Gouaux實驗室利用X射線衍射晶體分析技術捕獲這種轉運體的圖片。在這項研究中，研究人員報道SSRI結合到血清素轉運體的中間結合位點上，直接阻斷血清素結合，從而讓這種轉運體保持一種向胞外開放的構象。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17629）

　　5. Nature：骨髓中與年齡相關的變化

　　骨髓中的血管為造血干細胞提供信號，然而這些信號怎樣調制造血干細胞功能和隨生物年齡變化卻不清楚。Ralf Adams 及同事采用成像及細胞類型特異性小鼠遺傳模型對骨髓中造血干細胞的血管環境的性質進行了研究。他們發現，骨髓內皮細胞中的Notch信號作用誘導環境里的毛細血管中和間充質干細胞中發生變化，以支持造血干細胞擴增。這些信號在衰老的生物中降低，但Notch的激活能恢復這些性質中的其中一些。在本期Nature的其他地方(page 323)，Tomer Itkin等人顯示，骨髓內皮細胞的不同功能是由具有不同滲透性的不同類型的內皮血管調控的，影響它們相鄰干細胞中的活性氧簇水平。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17638）

　　6. Nature：鎂離子在細胞生物鐘運轉中起關鍵作用

　　在一項新的研究中，來自英國愛丁堡大學和劍橋大學醫學研究委員會分子生物學實驗室（MRC Laboratory for Molecular Biology）的研究人員發現我們飲食中的一種必需礦物質在有助生物持續適應晝夜節律中發揮著意想不到的作用。相關研究結果于2016年4月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Daily magnesium fluxes regulate cellular timekeeping and energy balance”。

　　針對3種主要的生物---人細胞、藻類植物和真菌---開展的實驗發現在每種生物中，細胞中的鎂離子水平在日周期節律中上升和下降。

　　研究人員發現這種波動在維持細胞的24小時節律中起著至關重要的作用。他們吃驚地發現它也對細胞在整個一天的過程中的代謝---細胞如何能夠多快地將營養物轉換成能量---產生巨大影響。

　　在這項研究中，研究人員進行分子分析，發現在這些細胞類型中，鎂離子濃度在24小時節律中上升和下降，而且這影響細胞自己的生物鐘。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17407）

　　7. NOD1和NOD2將ER應激與炎癥聯系起來

　　由內質網(ER)應激造成的發炎見于包括克羅恩氏病、2-型糖尿病和潰瘍性結腸炎在內的若干種炎癥中。本文作者顯示，在被 “流產布魯氏菌” (Brucella abortus)感染期間 ER應激的激發是一個由病原體誘發的、被NOD1和NOD2蛋白檢測到的過程，它們是兩種病原體識別受體，誘導由NF-κB的激發介導的促炎性反應。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17631）

　　8. Nature：科學家揭示免疫細胞由一變二的神奇奧秘

　　免疫細胞的命運通常在細胞開始分裂的時候就已經被決定了，近日刊登于國際雜志Nature上的一項研究論文中，來自圣猶大兒童研究醫院的研究人員通過研究發現，免疫系統中扮演不同角色的子代細胞的產生或許會通過信號蛋白c-Myc的不對稱分布所驅動，在一個方向或另一個方向上“推動” c-Myc蛋白或許就可以幫助開發高效疫苗或先進的癌癥免疫療法。

　　研究者Douglas Green說道，本文研究中我們揭示了不對稱分裂過程中調節性蛋白c-Myc如何直接影響活性T細胞的命運和角色，同時我們還闡明了細胞不對稱分裂建立和維持的機制。通過對實驗室中培養和小鼠機體的細胞進行研究，研究者發現，在活性T細胞不對稱分裂期間，在其中一個子代細胞中會積累高水平的c-Myc蛋白，在這種細胞中，c-Myc蛋白的功能就好像喝了一杯咖啡一樣，可以促進效應T細胞的快速增殖；相比較而言，攜帶低水平c-Myc蛋白的子代細胞就扮演著記憶T細胞的角色，當小鼠機體再次遭遇威脅時這種細胞就會迅速增殖來消滅威脅。

　　研究者還鑒別出了特殊的代謝和信號通路可以作為正反饋回路，來維持較高水平的c-Myc蛋白，從而促進效應T細胞來維持自身的角色和功能，而干擾該系統中的特殊組分就會干擾c-Myc蛋白的產生，從而改變T細胞的命運，并且引發效應T細胞發揮記憶T細胞的作用。研究者Green說道，基于當前的研究成果，我們或許就有可能通過在一個方向或另一個方向調節c-Myc蛋白的產生來操控機體的免疫反應，這對于后期開發高效疫苗或先進的T細胞免疫療法治療癌癥或將提供新的希望。（Nature, 21 April 2016, doi:10.1038/nature17442）

　　9. USP14和選擇性去泛素化

　　蛋白酶體機構降解由小修飾蛋白 “泛素”標記的蛋白。 “蛋白酶體相關酶” USP14是這一過程的一個主要調控因子，將泛素標記僅從某些蛋白上去掉，從而抑制它們的降解。通過觀察這樣一個蛋白酶體基質 “cyclin B”，本文作者提出一個問題：USP14怎樣為去泛素化選擇某些基質？他們發現，USP14表現出對 “泛素-cyclin B”綴合物的偏好，該綴合物攜帶一個以上的泛素修飾或泛素鏈。與人們過去所認為的相反的是，USP14似乎是將 “cyclin B”整體從泛素鏈上去除的，并且是在毫秒時間尺度內、在蛋白酶體有機會啟動降解前完成這一過程的。而且該過程會一直進行到只剩下一條鏈。針對多條泛素鏈的這種特異性在已經得到表征的去泛素酶中顯然是獨特的。