本周又有一期新的Science期刊（2021年10月8日）發布，它有哪些精彩研究呢？
1.Science：特定腸道細菌可導致前列腺癌生長和激素治療抗性
在一項新的研究中，來自瑞士意大利語區大學、瑞士南部腫瘤研究所和英國倫敦癌癥研究所等研究機構的研究人員發現常見的腸道細菌可以促進前列腺癌的生長，并使這種癌癥能夠逃避治療的影響。他們揭示了腸道細菌通過提供促進生長的雄激素的替代來源如何促進晚期前列腺癌的進展以及它們對激素療法的抵抗。相關研究結果發表在2021年10月8日的Science期刊上，論文標題為“Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis”。
激素療法是晚期前列腺癌的標準治療方法，通過降低雄激素的水平而發揮作用。但是，這些作者發現，患者體內的低雄激素水平可以推動腸道細菌的擴張，這些腸道細菌可以成為維持前列腺癌生長的激素工廠。
鑒于這些“腸道細菌”在癌癥中可能發揮的作用，這些作者研究了患有前列腺癌的男性患者的腸道細菌是否也能改變患者的激素代謝，從而影響癌癥的生長。他們發現，在患有前列腺癌的小鼠身上清除所有的腸道細菌，可以減緩腫瘤的生長，并推遲激素抵抗的出現。他們還發現，將患有激素抵抗性前列腺癌的小鼠的糞便移植到尚未出現激素抵抗性的低雄激素水平的小鼠身上，會促進腫瘤的生長。他們在小鼠身上證實，腸道細菌能夠利用前體分子制造雄激素。
為了將這些研究結果轉化為人類，這些作者分析了正在英國皇家馬斯登NHS基金會信托醫院（The Royal Marsden NHS Foundation Trust）接受治療的患者的腸道細菌。他們研究了兩組不同的患者---19名所患前列腺癌對激素治療仍有反應的男性和55名患有晚期激素抵抗性前列腺癌的男性。將激素抵抗性前列腺癌患者的糞便移植到所患前列腺癌沒有激素抵抗性的小鼠身上，促進了腫瘤的生長和激素抵抗性。他們還分析了前列腺癌男性患者糞便中的微生物遺傳物質，并確定了一種特定的細菌---瘤胃球菌（Ruminococcus）---可能在激素抵抗性的產生中發揮了重要作用。相比之下，糞普雷沃氏菌（Prevotella stercorea）與有利的臨床結果有關。
2.Science：短脈沖電刺激蒼白球中特定神經元亞群延長了腦深部刺激的治療益處
在一項新的研究中，來自美國卡內基梅隆大學的研究人員找到了一種使腦深部刺激（deep brain stimulation, DBS）更加精確的方法，從而使治療效果超過目前可用的治療方法。這一發現將極大地推動帕金森病研究。相關研究結果發表在2021年10月8日的Science期刊上，論文標題為“Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis”。論文通訊作者為卡內基梅隆大學生物科學副教授Aryn Gittis。
Gittis在2017年為這種治療方法奠定了基礎，當時她的實驗室確定了大腦運動回路中的特定類別的神經元，靶向這些神經元可為帕金森病模型中的運動癥狀提供持久的緩解。在這項新的研究中，Gittis實驗室使用了光遺傳學，這是一種利用光來控制經過基因改造的神經元的技術。然而，光遺傳學目前不能用于人類。從那時起，她一直在努力尋找一種更容易轉化為帕金森病患者的策略。她的團隊在小鼠身上發現了一種新的DBS方案，該方案使用短脈沖電刺激。
Gittis說，“與其他現有的治療方法相比，這是一個很大的進步。在其他DBS方案中，一旦關閉電刺激，癥狀就會回來。這種新的DBS方案似乎能提供更持久的益處---持續時間至少比傳統DBS長四倍。”
在這種新的DBS方案中，這些作者針對蒼白球（globus pallidus）---大腦基底神經節中的一個區域---中的特定神經元亞群進行短脈沖電刺激。Gittis說，科學家們多年來一直試圖找到以這種細胞類型特異性的方式提供刺激的方法。她說，“這個概念并不新鮮。我們使用了一種‘自下而上’的方法來驅動細胞類型的特異性。我們研究了這種細胞類型的生物學，確定了驅動它們的信號輸入。我們找到了一個讓我們可以利用基礎生物學的最佳點。”
3.Science：在試管中重建完整的生物鐘并研究它的工作機制
我們生理機理的幾乎每一個方面的日周期（daily cycle）都是由我們細胞中的生物鐘（biological clock）---也稱為晝夜節律鐘（circadian clock）---驅動的。生物鐘蛋白（clock protein）的周期性相互作用使生命的生物節律與白天和黑夜的日周期保持一致，這不僅發生在人類和其他復雜的動物身上，甚至發生在簡單的單細胞生物中，如藍細菌（即藍藻）。
在一項新的研究中，來自美國加州大學圣克魯茲分校、加州大學默塞德分校和加州大學圣地亞哥分校的研究人在試管中重建了藍藻的晝夜節律鐘，使他們能夠實時研究生物鐘蛋白的節律性相互作用，并了解這些相互作用如何使生物鐘對基因表達施加控制。相關研究結果發表在2021年10月8日的Science期刊上，論文標題為“Reconstitution of an intact clock reveals mechanisms of circadian timekeeping”。
在體外重建完整的生物鐘
這項新研究建立在日本研究人員以前的研究工作---在2005年重建了藍藻晝夜節律振蕩器（circadian oscillator），即生物鐘的基本24小時計時回路---的基礎之上。該晝夜節律振蕩器由三種相關蛋白組成：KaiA、KaiB和KaiC。在活細胞中，來自這種晝夜節律振蕩器的信號通過其他蛋白傳遞，以控制晝夜循環中的基因表達。
這種新的體外生物鐘除了這三種晝夜節律振蕩器蛋白外，還包括兩種激酶蛋白（SasA和CikA）以及一種DNA結合蛋白（RpaA）及其DNA靶標。這兩種激酶蛋白的活性通過與這種晝夜節律振蕩器相互作用而改變。
LiWang解釋說，“SasA和CikA分別激活RpaA和使RpaA失活，使其有節律地結合和不結合DNA。在藍藻中，這種在其基因組中100多個不同位點的有節律的結合和不結合，激活和抑制了許多對健康和生存重要的基因的表達。”
利用熒光標記技術，這些作者能夠跟蹤所有這些生物鐘組分之間的相互作用，因為這整個系統在許多天甚至幾周內都伴隨著晝夜節律振蕩。該系統使得他們能夠確定SasA和CikA如何增強這種晝夜節律振蕩器的穩健性，從而在KaiABC蛋白本身會停止振蕩的條件下保持它的運行。
4.Science：新研究追溯了乙肝病毒從史前到現在的進化過程
在一項新的研究中，來自德國、俄羅斯和西班牙等多個國家的研究人員通過分析迄今為止產生的最大的古代病毒基因組數據集，揭示了自全新世早期以來乙型肝炎病毒（HBV）的演變。相關研究結果發表在2021年10月8日的Science期刊上，論文標題為“Ten millennia of hepatitis B virus evolution”。
HBV是世界范圍內的一個主要健康問題，每年造成近一百萬人死亡。最近的古代DNA研究表明，HBV感染人類已經有幾千年的歷史，但是它過去的多樣性和傳播路線在很大程度上仍然是未知的。這項新的研究通過檢查137個可追溯到~10,500年前和~400年前之間的古代歐亞人和美洲原住民的病毒基因組，對HBV的進化歷史提供了重要的新見解。他們的研究結果突出了HBV的傳播路線和病毒多樣性變化，反映了眾所周知的人類遷移和人口事件，以及意想不到的模式和與現在的聯系。
5.Science：先前接觸過普通感冒冠狀病毒可增強人體對SARS-CoV-2的免疫反應
在一項新的研究中，來自德國柏林夏里特醫學院、柏林衛生研究所和馬克斯-普朗克分子遺傳學研究所的研究人員發現，在以前接觸過普通感冒冠狀病毒的人身上發現的某些免疫細胞在自然感染期間和接種疫苗后都能增強人體對SARS-CoV-2的免疫反應。他們還報告說，這種“交叉免疫反應”隨著年齡的增長而減少。這一現象可能有助于解釋為什么老年人更容易受到嚴重疾病的影響，以及為什么他們接種的疫苗誘導的免疫力往往比年輕人要弱。相關研究結果于2021年8月31日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Cross-reactive CD4+ T cells enhance SARS-CoV-2 immune responses upon infection and vaccination”。
CD4+ T細胞對SARS-CoV-2 ORFeome的交叉反應性
去年，這些研究人員有了一項驚人的發現（Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2598-9）。他們首次報告說，以前沒有接觸過SARS-CoV-2的人也有能夠識別這種新型冠狀病毒的免疫記憶細胞：輔助性T細胞。他們得出結論，這些輔助性T細胞一定是為了對付大多數無害的普通感冒冠狀病毒而產生的，并且由于冠狀病毒之間的結構相似（特別是在其外表面發現的特征性刺突蛋白），它們也將攻擊新型冠狀病毒。這種“交叉免疫反應”假說后來被一系列研究證實。
然而，仍然不清楚的是，這些免疫記憶細胞是否會影響隨后的SARS-CoV-2感染的過程，這也是激烈辯論的對象。論文第一作者、柏林衛生研究所的Lucie Loyal博士說，“我們當時的假設是，交叉反應性的輔助性T細胞具有保護作用，因此，事先接觸長期存在和廣泛流通的普通感冒冠狀病毒會降低COVID-19癥狀的嚴重性。然而，事實可能恰恰相反。對于某些病毒，涉及類似毒株的第二次感染可能導致錯誤的免疫反應，并對臨床過程產生負面影響。”在這項新的研究中，這些作者提出了證據，支持他們之前關于存在保護作用的假設。根據他們的數據，交叉免疫反應可能是在COVID-19患者體內觀察到的疾病嚴重程度變化的幾個原因之一，但也可能解釋了在不同年齡組所看到的疫苗效力的差異。
在這項新的研究中，這些作者招募了之前沒有接觸過SARS-CoV-2的人，定期對他們進行測試，以確定他們是否感染了這種冠狀病毒。在從2020年中期開始招募的總共近800名參與者中，有17人檢測結果呈陽性。他們詳細研究了這些感染者的免疫系統。他們的分析表明，針對SARS-CoV-2的免疫反應還包括調動在應對流行性普通感冒冠狀病毒時產生的輔助性T細胞。他們還發現，針對SARS-CoV-2的免疫反應的質量與感染前存在于體內的交叉反應細胞的數量有關。這些輔助性T細胞特別有效地識別刺突蛋白的特定區域。在流行性普通感冒冠狀病毒和這種新型冠狀病毒中，這個位點的特征是序列相似，具有較好的“保守性”。
6.Science：蛋白RGS3可增強KRAS的GTPase活性
KRAS是多種癌癥類型中的一個關鍵致癌基因，但現有的抑制劑只靶向含有G12C突變的KRAS突變體形式，其功能呈現出一個機制上的難題。眾所周知，KRASG12C抑制劑與這種腫瘤蛋白的非活性形式結合；然而，諸如G12C之類的KRAS突變干擾了通常幫助它水解GTP以達到非活性狀態的蛋白的作用。Li等人如今已經確定了一種能增強突變KRAS突變體的GTP水解的蛋白---RGS3，這有助于解釋目前靶向這種腫瘤蛋白的藥物的臨床活性。
7.Science：揭示貽貝產生一種蛋白粘合劑的細胞機制
貽貝產生了一種特殊的蛋白粘合劑，因此它們可以抵御波浪和水流。與修飾的酪氨酸殘基結合的金屬離子在強化這種蛋白粘合劑方面發揮了重要作用。Priemel等人匯集了多種光譜學和顯微鏡技術來研究貽貝產生這種蛋白粘合劑的細胞機制。他們發現，富含金屬離子的囊泡與含有這種蛋白粘合劑的囊泡一起分泌，并在貽貝足部側管中發現的相互連接的微通道內以類似微流控的方式混合，形成多孔的粘性斑細絲。