3D地圖揭示了人類視網膜細胞內的DNA組織

　　美國國家眼科研究所(NEI)的科學家繪制了人類視網膜細胞染色質的組織。這些纖維將30億個長如核苷酸的DNA分子打包成緊密的結構，并與每個細胞核內的染色體相匹配。由此產生的全面的基因調控網絡為基因表達的一般調控和視網膜功能的調控提供了見解，包括罕見和常見的眼病。這項研究于今天(2022年10月7日)發表在《自然通訊》雜志上。

　　這項研究的首席研究員Anand Swaroop博士說:“這是視網膜調控基因組拓撲與老年性黃斑變性(AMD)和青光眼相關的遺傳變異的首次詳細集成，這兩種基因變異是視力喪失和失明的兩個主要原因。”

　　成人視網膜細胞是高度特化的感覺神經元，不分裂，因此相對穩定。這使得它們有助于探索染色質的三維結構如何有助于遺傳信息的表達。

　　染色質纖維包裹著長鏈的DNA，這些DNA纏繞在組蛋白蛋白周圍，然后反復循環形成高度緊密的結構。所有這些循環都創造了多個接觸點，在那里，編碼蛋白質的基因序列與基因調控序列相互作用，如超級增強子、啟動子和轉錄因子。

　　在很長一段時間里，這種非編碼序列被認為是“垃圾DNA”。然而，更先進的研究已經證明，這些序列可以控制哪些基因在何時被轉錄。這揭示了非編碼調控元件在DNA鏈上發揮控制作用的具體機制，即使它們在DNA鏈上的位置遠離它們調控的基因。

　　利用深度Hi-C測序(一種用于研究3D基因組組織的工具)，科學家們創建了一個高分辨率的地圖，其中包括視網膜細胞染色質中的7.04億個接觸點。地圖是用四名捐獻者的死后視網膜樣本繪制的。他們評論說:“為了闡明人類視網膜中的基因組調控，我們以高分辨率繪制了染色質接觸，并集成了超級增強子(SEs)、組蛋白標記、CTCF結合和選擇的轉錄因子。”

　　這是一幅染色質內部隨著時間推移相互作用的動態圖像，包括基因活動熱點和與DNA其他區域有不同程度絕緣的區域。“進一步整合染色質與組蛋白標記的接觸、染色質可達性、選定的TF[轉錄因子]結合和基因表達數據集，揭示了CREs的靶點，并揭示了人類視網膜中SEs的三維染色質組織特性。”

　　研究小組將染色質拓撲圖與視網膜基因和調節元件的數據集整合在一起。這是一幅染色質內部隨著時間推移相互作用的動態圖像，包括基因活動熱點和與DNA其他區域有不同程度絕緣的區域。

　　他們在視網膜基因上發現了不同的相互作用模式，這表明染色質的3D組織如何在組織特異性基因調節中發揮重要作用。

　　Swaroop說:“擁有如此高分辨率的基因組結構圖像，將繼續為組織特異性功能的基因控制提供見解。”

　　此外，小鼠和人類染色質組織之間的相似性表明了跨物種的守恒，強調了染色質組織模式與視網膜基因調控的相關性。超過三分之一(35.7%)的基因對在小鼠中通過染色質環相互作用，在人類視網膜中也是如此。

　　科學家們將染色質拓撲圖與基因變異的數據結合起來，這些基因變異與老年性黃斑變性(AMD)和青光眼有關，這是導致視力喪失和失明的兩個主要原因。研究結果指向了與這些疾病相關的特定候選致病基因。

　　整合的基因組調控圖譜還將有助于評估與其他常見視網膜相關疾病(如糖尿病視網膜病變)相關的基因，確定缺失的遺傳性，并了解遺傳性視網膜和黃斑疾病的基因型-表型相關性。

　　參考文獻:High-resolution genome topology of human retina uncovers super enhancer-promoter interactions at tissue-specific and multifactorial disease loci” by Marchal C, Singh N, Batz Z, Advani J, Jaeger C, Corso-Diaz X, and Swaroop A, 7 October 2022, Nature Communications