“A股藥王”布局系列抗體新藥恒瑞會成為中國抗體一哥嗎

　　 近日，CDE（國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心）發布了第二十八批擬納入優先審評程序藥品注冊申請的公示名單，4個抗PD-1單抗產品赫然在列，包括恒瑞醫藥的注射用卡瑞利珠單抗（SHR-1210）、君實生物的特瑞普利單抗注射液（JS001）、信達生物的信迪利單抗注射液（IBI308）和唯一一款來自外籍默沙東的帕博利珠單抗注射液（Keytruda），登上這批優先審評“榮譽榜”的入選理由為“與現有治療手段相比具有明顯治療優勢”。

　　CDE方面表示：“一旦獲得優先審評資格，將在技術審評、藥品檢驗、生產現場核查、臨床核查等各個環節予以優先。”業內普遍預計，這些備受期待的重磅品種有望于今年內陸續獲批上市，填補中國市場的空白。

　　顯而易見，恒瑞醫藥、君實生物、信達生物都成為PD-1抗體的第一梯隊，三家不分伯仲，處于貼身肉搏的激烈競爭中。其中“A股藥王”恒瑞一直在抗腫瘤領域深耕不輟，是國內知名的抗腫瘤產研銷結合的供應商，擔任國家抗腫瘤藥技術創新產學研聯盟牽頭單位，并建有國家靶向藥物工程技術研究中心。最新數據顯示其去市值已逼近2500億，增長勢頭迅猛。

　　其實恒瑞去年市值已突破2000億，當之無愧地成為醫藥“市值一哥”。4月28日，恒瑞醫藥公布了2018年第一季度財務報表，不論從總資產還是同比營業收入都比2017年有所增長，分別是4.78%和21.70%。恒瑞2017年年報顯示，全年營業收入138.36億元（+24.72%），歸屬于上市公司股東的凈利潤為32.17億元（+24.25%），扣非凈利潤為31.01億元（+19.76%）。

　　資料顯示，恒瑞主營主要產品涵蓋抗腫瘤藥、手術麻醉類用藥、特殊輸液、造影劑、心血管藥等眾多領域，但抗腫瘤藥依然占據利潤大頭，成為所有業務中毛利最高的支柱板塊。

　　在恒瑞抗腫瘤藥中，熱度持續走高的抗PD-1和抗PD-L1抗體也被列為企業重點發展對象。首先發展PD-1/PD-L1單抗符合腫瘤制藥巨頭的定位，其次作為市值一哥，有足夠的財力支撐耗資巨大的新藥研發，最后抗體藥等生物藥是全球藥企爭搶的戰略高地，已是時代發展趨勢，所以A股醫藥龍頭的恒瑞自然要與時俱進、緊跟潮流。

　　能看到，近兩年伴隨生物技術的顛覆性革命創新，各類生物大分子藥物特別是抗體類藥物的研發已經成為全球熱點，新型抗體藥物如抗體偶聯物、雙特異性抗體、納米抗體、腫瘤免疫療法等都是抗體藥物研發的新趨勢。PD-1/PD-L1等單抗藥物具有靶向性強、特異性高和毒副作用低等優點，因此在抗腫瘤、 自身免疫、心血管和神經系統疾病等領域具有無限廣闊的應用前景。

　　據Evaluatepharma 數據，目前抗體藥物占整個生物技術藥物市場份額 40%左右，并且市場份額還在繼續增長，預計到 2022 年全球抗體藥物的銷售額將達到 1708 億美元，在生物技術藥中的比例將上升至 52%。

　　而在腫瘤免疫治療領域，PD-1/PD-L1抑制劑市場前景也非常廣闊。據Research and Markets報告顯示，2025年PD-1/PD-L1抑制劑將以23.4%的年均復合率增長，預計峰值能達到350億美元，正是龐大的市場吸引恒瑞等企業紛紛加入PD-1/PD-L1單抗開發行列。

　　恒瑞的PD-1抗體最知名的莫過于SHR-1210（卡瑞利珠單抗），據報道2017年3月，在WHO公布的第77期藥物信息目錄中，恒瑞的PD-1單抗被收錄其中，非ZL藥物名（INN）為“Camrelizumab SHR-1210”。恒瑞PD-1單抗成為繼康弘藥業的第2個獲得WHO 非ZL藥物名的國產生物藥，同時也是首個獲得WHO非ZL藥物名的國產抗體藥物。

　　目前SHR-1210最快進展是在非小細胞肺癌、食管癌中開展臨床三期，在肝細胞癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、鼻咽癌等方面也在進行相應臨床，可見適應癥也十分廣泛。2015年，恒瑞還將SHR-1210有償許可給美國Incyte公司，總金額達7.95億美元。

　　然而事情進展并不順利，Incyte在隨后的臨床實驗中，發現SHR-1210與一種獨特而溫和的副作用——1級和2級的血管瘤（一種小的非癌性的血管皮膚增生）有關，該結果還發布在《Phase I study of the anti-PD-1 antibody SHR-1210 in patients with advanced solid tumors》文章中，文章公布58名患者不良反應情況，有79.3%的受試者出現反應性毛細血管瘤癥狀，為此Incyte不得不遺憾地中斷SHR-1210的繼續實驗，并轉向新的合作伙伴MacroGenics，與MacroGenics達成9億美元的PD-1抗體制劑的新協議。

　　雖然SHR-1210在海外遭遇些許挫折，但并未影響其在國內PD-1抗體的領先地位，目前仍在多個癌種中進行受試者招募與臨床試驗，迄今為止，恒瑞已經為PD-1投入11.2億元左右資金。

　　除了SHR-1210，在抗PD-L1藥物方面，恒瑞還自主研發了SHR-1316。2017年12月14日，公司發公告，稱人源化抗 PD-L1單抗SHR-1316注射液已獲CFDA批準進行臨床試驗，同樣用于惡性腫瘤的治療。截止當時，恒瑞在SHR-1316注射液研發上已投入約3400萬元。

　　外界評價，恒瑞的PD-1/PD-L1抗體研發顯示出公司在生物藥與類似物領域的全新布局，恒瑞不僅是“市值一”，還是“研發一哥”，在國內臨床試驗管理以及腫瘤產品線商業化方面的一流實力，定會讓抗體藥的全球競技場變得更加熱鬧非凡。

　　實際上，貝伐單抗生物類似物近年來也成為各大藥企激烈角逐的對象。貝伐單抗由羅氏子公司基因泰克等企業聯合開發，也是一種人源化的抗-VEGF 單抗，2004 年FDA就批準了該藥物的上市申請，2017 年其全球市場的銷售額為 68.08億美元，其中中國市場貢獻的銷售額為1億美元，占比大約為1.5%。

　　目前不少國內制藥企業針對貝伐單抗進行仿制開發，恒瑞也是眾多選手之一，主要適應癥是非小細胞肺癌，但實際上貝伐單抗治療范圍很廣，轉移性結直腸癌、惡性膠質瘤、轉移性腎細胞癌、宮頸癌和卵巢癌等都有療效，因此該款藥物被稱為抗腫瘤的"多面手"。

　　不僅研發單一抗體，恒瑞還在此基礎上開發抗體毒素偶聯物。抗體偶聯藥物（Antibody-drug Conjugate ，ADC）是擁有強細胞毒性的化療藥物，通過連接物與單抗偶聯形成的，兼具小分子藥物強大的殺傷力和純單抗高度的靶向性。

　　2017年恒瑞財報顯示，恒瑞的創新模式從初期“me-too”、“me-better”逐步走向源頭創新，創新藥布局也從小分子向大分子藥物轉化，產生了具有自主知識產權的ADC技術平臺，并率先在國內申請國際領先的ADC“生物導彈”。

　　例如，注射用SHR-A1201是恒瑞2013年申報的ADC，目前已經進入臨床階段；2017年恒瑞的另一款抗體藥物偶聯體——注射用SHR-A1403，還經FDA批準開展藥物臨床試驗，成為國內首個獲得美國FDA批準臨床的ADC藥物。

　　恒瑞董事總經理周云曙曾表示，“恒瑞醫藥有三個夢想：第一個是產品即制劑出口海外；第二個是具有創新意義的創新藥在中國上市；第三個是真正意義的原研創新藥在全球上市。”由此看來，“一哥”恒瑞的確在踏實踐行企業的愿景，奮力奔跑在夢想的道路上，距離成功也越來越近。