AdvSci：新研究揭示Lag3蛋白促進致病性Tau蛋白在神經元之間擴散

　　在一項新的研究中，來自美國約翰-霍普金斯大學醫學院的研究人員在用實驗室培育的腦細胞和小鼠模型進行的實驗中發現，一種名為Lag3的細胞表面蛋白不僅是美國食品藥品管理局（FDA）批準的刺激免疫系統攻擊癌癥的藥物的作用靶點，而且也可能是一種旨在清除與阿爾茨海默病有關的“錯誤折疊”Tau蛋白的藥物的作用靶點。相關研究成果于2024年2月7日在線發表在Advanced Science期刊上，論文標題為“Lymphocyte-Activation Gene 3 Facilitates Pathological Tau Neuron-to-Neuron Transmission”。

　　Lag3 存在于多種細胞類型的表面上，包括大腦中的神經元。通常情況下，這種蛋白的作用是保護細胞免受免疫系統的攻擊，它也是最近批準的一種旨在使黑色素瘤更容易受到免疫系統攻擊的藥物的作用靶點。

　　這些新發現認為，Lag3還具有一種親和力，能結合并擴散已知會導致阿爾茨海默病的折疊錯誤或異常的Tau蛋白。

　　Tau蛋白通常用于穩定細胞的微管支架結構。在阿爾茨海默病中，Tau 蛋白會從這種支架結構中脫離下來，發生折疊錯誤，聚集在一起，并以異常的水平在神經元中積聚。這是導致阿爾茨海默病惡化的一個關鍵因素。

　　2016年和2021年，約翰霍普金斯大學醫學院神經學副教授Xiaobo Mao博士及其研究團隊已發現，Lag3能與α突觸核蛋白（alpha-synuclein）結合，而作為另一種蛋白，α突觸核蛋白一旦折疊錯誤，就會導致帕金森病中常見的神經變性。

　　此外，他們還發現 Lag3 并不與一種不會導致神經變性的良性 Tau 蛋白結合。不過，他們想知道Lag3是否與導致阿爾茨海默病的特定類型Tau蛋白結合。

　　在這項利用實驗室培養的腦細胞進行的新研究中，這些作者發現，Lag3 確實與神經元附近空間中的致病性Tau 蛋白結合。神經元隨后“吞食”了這種蛋白。為了弄清沒有Lag3的神經元會發生什么情況，他們通過對小鼠進行基因改造，使其缺乏Lag3。在這些小鼠的腦細胞中，穿梭到神經元中的Tau蛋白纏結物減少了。

圖片來自Advanced Science, 2024, doi:10.1002/advs.202303775

　　最后，這些作者給存在活性Lag3蛋白的小鼠注射了旨在結合和阻斷該蛋白的抗體藥物。他們發現，Tau 蛋白在神經元中的擴散減少了，這些小鼠的行為缺陷也減少了，比如交際能力更正常了。

　　論文共同第一作者、約翰霍普金斯大學醫學院副研究員Ramhari Kumbhar博士說，“這些發現特別有希望，這篇論文中的發現為進行臨床前研究打開了大門，即通過干擾Lag3傳播有毒Tau蛋白的能力，將FDA批準用于治療黑色素瘤的Lag3抗體重新用于治療阿爾茨海默病。”Mao說，“我們的最終目標是繼續研究如何利用Lag3抗體藥物治療阿爾茨海默病。”