BACE藥物研發受挫阿爾茲海默癥療法研究步步革新

　　近日知名媒體Endpoints就近期Alzheimer's disease(AD)新藥開發所遭受的挫折、取得的進展和若干改變發表了評論文章，并總結了生物制藥公司負責人對AD未來發展的個人觀點。今年2月份Merck終止其BACE藥物verubecestat的三期臨床研究，給其它BACE靶點相關藥物籠上陰影的同時，亦如近15年以來所有AD藥物開發的一個縮影。然而所謂外行看熱鬧，內行看門道，如果與從事該領域研究的科學家近距離交流，你會感受到那些正發生在AD療法研究中的步步革新。

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　　在verubecestat開展臨床三期之前，Merck公司的研發團隊一直堅信他們已經找到了抗擊AD的正確方向和正確的藥物。BACE做為β淀粉樣蛋白理論的最重要靶點之一，理論上抑制該靶點可以消除上游淀粉樣蛋白的堆積來改善AD癥狀。Verubecestat正是基于該發病機理的藥物，然而臨床證明這種療法只能阻止腦中蛋白斑塊的形成，并不能改變患者的疾病進程。通俗一點的說，“研究人員打算關掉水龍頭的，可惜浴缸已經滿了”。

　　verubecestat的失利也給其他的BACE藥物開發亮了黃燈，包括Lilly已投入超過一億美元與AstraZeneca共同開發的AZD3293，還有Biogen和Eisai共同開發的elenbecestat。如果Merck的結論是正確的，以上藥物很可能面臨同樣的下場，勝率極低。其他淀粉樣蛋白相關靶點藥物的開發也是前途未卜，Roche的藥物gantenerumab走著與Lilly的solanezumab同樣機理的道路，AC Immune正在與Genentech公司一起開發單抗藥物crenezumab，不同于BACE藥物，它主要是阻止腦中低聚蛋白的形成。雖然二期臨床失利，Genentech還是打算將它推進到三期。Biogen的aducanumab盡管二期數據不理想，Biogen決定繼續三期試驗并擴大入組患者數。

　　可以說，BACE靶點的失敗將β淀粉樣蛋白理論再一次推到聚光燈下，而其他的靶點也是道路坎坷，5HT6通路前有Lundbeck的三次直接失敗，后有Axovant的慘痛教訓；Tekeda放棄繼續開發糖尿病藥物Actos低劑量治療AD的策略；BoehringerIngelheim放棄了其谷氨酸調節劑BI 409306。當然還要Pfizer，7億多美元收購抗組胺劑Dimebon最終失敗，還搭上了整個神經科學部門裁員300人。

　　故事并不會就此結束，verubecestat的失敗恰恰為AD研究開設了一門“新課程”，接下來的研究將朝著早期介入和組合療法的方向發展。近年來，對AD的早期診斷越來越得到重視，不斷的臨床失敗似乎在提醒我們，如果你的藥物沒有效，很可能是你介入的還不夠早，就像Merck這次的臨床失敗一樣，需要繼續往疾病的早期探索。不僅是制藥公司，FDA今年早些時候也修改了AD藥物臨床試驗的標準，為新藥開發提供幫助。這是自2013年以來FDA首次對AD指南做出修改，新指導原則廢除了臨床前/早期癥狀的定義，轉而采用三階段的方法來進行早期研究。階段一，檢測到生物標志物無疾病癥狀；階段二，認知功能下降，無功能障礙；階段三，出現功能障礙。新指南將改變認知作為臨床終點，而不再只關注功能改善，另外明確的一點是反映疾病病理的生物標志物。

　　除了FDA的引導，有人擔心投資和研發公司會對AD藥物開發失去信心。像Axovant那樣的失敗對初創公司來說確實是滅頂之災，相關領域的融資也受到了影響。最明顯的當屬Alzheon公司最近計劃IPO 8000萬美元來支持其AD藥物的三期臨床研究，然而大量咨詢分析人士對其的評價讓其融資變得很困難。其實這種擔憂大可不必，在AD場上，老隊員不斷失敗卻不愿退場，新銳公司還在不斷涌入。究其原因，主要是因為到目前還沒有藥物能夠治療或延緩AD，誰要是能有一款新藥上市，哪怕只是能改善部分疾病進程，都會有巨大的收益。我們也看到了很多新的嘗試，Denali Therapeutic利用新技術ATVs來更好的將藥物透過血腦屏障，取得了積極效果。其他公司如強生公司的JNJ-54861911，Novartis和Amgen共同開發的CNP520，都在研發針對具有AD警示基因APOE4的新藥。

　　AD是一種異質性的復雜疾病，具有復雜的表型，同樣的臨床認知衰退癥狀可能卻是由多種因素所導致，就像有些人的大腦中也存在淀粉樣蛋白但是卻并沒有AD癥狀。Denali的CSOCarole提出AD研究需要的四個正確：正確的靶點，正確的時間，正確的地點和正確的病人。言外之意，就是只有當“天時地利人和”都齊備了才能碰出新藥的火花。也許只有AD基礎研究的繼續推進才能真的解開這道難題。