CancerResearch發現一條多類肝癌腫瘤干細胞共有的通路

　　 在世界范圍內，原發性肝癌是導致患者死亡的第二大腫瘤，約90%的原發性肝癌是肝細胞癌（HCC）。腫瘤干細胞被認為是腫瘤發生和轉移的元兇，在HCC中現已發現多類腫瘤干細胞標志物，然而這些腫瘤干細胞亞群間的分子調控網絡異同性尚不清楚。因而研究多類肝癌干細胞間的分子異質性，或可揭示多類肝癌腫瘤干細胞的異同，為高效靶向腫瘤干細胞、幫助HCC患者提供幫助。

　　浙江大學生命科學研究院姬峻芳實驗室在Cancer Research雜志在線發表題為“miR-192-5p silencing by genetic aberrations is a key event in hepatocellular carcinomas with cancer stem cell features”的研究論文，該論文闡明了一條為多類肝癌腫瘤干細胞所共同具有的分子調節通路，即：TP53突變/mir-192啟動子甲基化/ miR-192-5p表達沉默/PABPC4過表達，為高效靶向多類肝癌干細胞提供了可行性途徑。

　　mR-192-5p表達降低為多種腫瘤干細胞陽性肝癌患者的關鍵事件

　　該項研究選擇在臨床HCC中已被證實的五種肝癌干細胞標志物，即：EpCAM、CD90、CD133、CD44、和CD24，通過對兩個HCC患者隊列（共613例患者）的miRNA表達譜和mRNA表達譜進行系統比較分析，發現一組miRNA在五類腫瘤干細胞陽性亞群中均有顯著降低，其中miR-192-5p降低最為顯著。進一步研究miR-192-5p為肝臟特異性miRNA，在HCC中表達顯著降低，miR-192-5p可以顯著降低五類肝癌干細胞在腫瘤細胞中的比例、降低多種腫瘤細胞的干性表型，其機制部分為通過靶向抑制PABPC4的表達進而抑制腫瘤干細胞相關表型。同時在HCC細胞系和HCC患者研究隊列中，TP53突變（R249S）和miR-192啟動子區甲基化均可顯著抑制TP53對miR-192-5p的轉錄激活，導致miR-192-5p在腫瘤干細胞陽性HCC亞群中的表達降低。

　　研究人員進而通過整合分析發現，在TCGA-HCC數據庫的五類腫瘤干細胞陽性患者亞群中，存在高頻次的TP53突變、高水平的mir-192啟動子區甲基化、miR-192-5p表達降低、以及PABPC4的高表達。TP53突變是HCC發生的一個早期事件，因此以上信號通路的激活很可能發生在腫瘤起始的早期，使肝細胞獲得腫瘤干性、最終導致HCC的起始。

　　該研究首次比較了多類肝癌腫瘤干細胞之間的分子表達譜差異，并揭示一條為多類腫瘤干細胞共有信號通路。該發現不僅增加了我們對腫瘤干細胞異質性的理解，且提示miR-192-5p作為HCC分子治療藥物靶點的潛在作用。

　　原文標題：

　　miR-192-5p silencing by genetic aberrations is a key event in hepatocellular carcinomas with cancer stem cell features