Cell子刊：端粒研究新進展

　　染色體末端由端粒和相關蛋白保護，而端粒的維持依賴于端粒酶和一些輔助蛋白的相互作用。Wistar研究所的研究人員在酵母中確定了維持端粒的關鍵蛋白的結構，文章發表在Cell旗下的Structure雜志上。

　　在衰老和癌癥領域，端粒保護染色體(和基因組)完整性的機制非常受重視。在衰老過程中，端粒DNA的縮減快于端粒酶和輔助蛋白的維持，最終導致細胞死亡。而在癌癥中，腫瘤細胞劫持這一機制，幫助自身突破機體對細胞生長的限制，從而無限生長并增殖。

　　Wistar研究所的研究人員指出，Cdc13就是在酵母中負責維持端粒的輔助蛋白之一，是細胞生存所必須的。Wistar研究所副教授Emmanuel Skordalakes博士還領導研究團隊，研究了Cdc13特定區域突變對端粒的影響，解析了這些突變導致端粒缺陷從而損害DNA的機制。

　　研究顯示，兩個Cdc13蛋白形成二聚體來發揮正常功能。Skordalakes發現，Cdc13蛋白OB2區域的突變會阻礙Cdc13彼此結合。研究者指出，這一發現有助于人們進一步了解端粒維持的生物學機制，如果證實人類端粒維持也采用類似的分子系統，該研究還有望最終促進抗癌新藥的研發。

　　“如果我們靶標Cdc13的OB2區域，就等于阻礙了端粒維持，”Skordalakes。“如果能夠阻礙人體的端粒酶招募，就能驅使細胞死亡。”

　　Cdc13在端粒復制中具有雙重功能。首先，它使細胞的天然DNA修復機制不會把端粒錯當成破裂的DNA片段，如果修復蛋白將兩個染色體末端融合到一起就會發生遺傳學的重大破壞。此外，Cdc13還會招募端粒酶及相關蛋白，使其依次排列以延伸端粒。

　　酵母的端粒上結合有蛋白復合物CST，其中包括蛋白Cdc13 (C)、Stn1 (S)和Ten1 (T)。Cdc13是其中的關鍵成員，既負責給端粒加帽又負責招募關鍵酶。

　　結構顯示，在Cdc13的招募區與DNA結合區之間的OB2具有寡核苷酸/寡糖結合折疊(OB)。這種折疊一般介導蛋白與DNA或糖類結合，但OB2并非如此。蛋白晶體結構顯示，這一折疊形成了大面積的結合面，幫助兩個Cdc13蛋白形成二聚體。

　　研究人員發現OB2不直接結合Stn1蛋白，但當Cdc13蛋白的OB2區域發生突變影響二聚體時，也會影響Stn1招募。而當酵母Cdc13蛋白發生相關突變時，細胞內的端粒變得異常長。研究人員指出，這可能是由于Cdc13二聚體受損而使CST復合物裝配受到了破壞。

　　“OB2介導的Cdc13二聚體是端粒上CST復合體正確裝配所必須的，”Skordalakes說。“當這一區域被破壞，復合體就無法正常轉配，從而影響端粒長度的調控。”