Cell揭示自閉癥新線索

　　去年十二月，研究人員在一些自閉癥患者中鑒別出了1000多個基因突變，但對于這些突變提高自閉癥風險的機制卻仍不清楚。現在來自北卡羅來納大學醫學院的研究人員首次揭示出了，其中的一種突變使得一個基因中的分子開關喪失功能，引起自閉癥的機制。

　　在發表于今天《細胞》（Cell）雜志上的一篇論文中，研究人員證實當一個磷酸鹽分子添加到UBE3A時會導致該酶被關閉。在神經元以及正常腦發育過程中，這一開關可以被關閉和開啟，促成了對UBE3A的嚴密調控。細胞生物學和生理學副教授Mark Zylka博士領導的一個研究小組發現，一種與自閉癥相關的突變可以破壞這一調控開關。這一開關遭到破壞會造成無法關閉UBE3A酶。因此，UBE3A變得過度活化，驅動了異常的大腦發育和自閉癥。

　　Cell論文的資深作者Zylka說：“一些遺傳研究表明，大約有1,000個基因與自閉癥相關。這意味著其中任何一個基因突變你都可以罹患這一疾病，我們發現了其中一個突變起作用的機制。”

　　這項研究工作是在人類細胞系和小鼠模型中完成。

　　由于這一自閉癥相關UBE3A突變來自于Simons Simplex Collection (SSC)的數據，Zylka以往曾獲得過Simons基金的資助，他得到了用來找到這一突變的細胞。當Zylka實驗室的博士后研究人員Jason Yi博士對細胞樣本進行基因測序時，他發現患兒的父母沒有過度活化的UBE3A而患兒卻有。

　　孩子的這一調控開關壞掉，導致了UBE3A永久打開。

　　Zylka說：“當將這名孩童的突變導入到動物模型中時，我們看到神經元上形成了所有這些樹突棘。我們認為這是一個大問題，因為樹突棘過多與自閉癥有關聯。”

　　他們的研究結果由此指出了，UBE3A過度活化有可能是這名孩童的自閉癥病因。

　　以往人們認為，是由于包含UBE3A和其他幾個基因的15q染色體區域重復，導致過多的UBE3A引起了自閉癥，這是在自閉癥患者中最常見的遺傳改變之一。這就是所謂的Dup15q綜合征。

　　作為他們研究的一個組成部分，Zylka和Yi發現蛋白激酶A(PKA)將磷酸基團添加到了UBE3A上。由于已存在一些控制PKA的藥物，這一研究發現具有治療意義。

　　Zylka說：“我們認為，在Dup15q患者中下調UBE3A有可能將大腦中酶活性恢復至正常水平。事實上，我們測試了一些已知的化合物，證實其中有兩個顯著地降低了神經元中的UBE3A活性。

　　其中一種叫做咯利普蘭（rolipram）藥物以往曾在一些臨床試驗中進行過測試用于治療抑郁癥，但由于一些副作用而中斷了試驗。Dup15q綜合征相關的一個癥狀，就是突然意外死于癲癇癥。Zylka指出，從危及生命的癲癇方面考慮，或許值得去調查一下是否低劑量的rolipram或其他藥物可以提高PKA活性，緩解Dup15q患者的一些癥狀。“收益或許會大過風險，”他說。

　　未來的研究可以采用一種Dup15q動物模型來測試這種治療方法。

　　盡管這一項目大部分都是將焦點放在自閉癥上，Zylka和Yi在啟動這一項目時就注意到了，有很多Angelman綜合征相關突變聚集在相同染色體區域中。Angelman綜合征是一種罕見的神經系統疾病，其特點為發育延遲、癲癇、平衡問題及喪失語言能力。

　　Zylka的研究小組發現，許多Angelman突變破壞了UBE3A的功能或穩定性。這些突變實質上是在Angelman綜合征患者中除去了這種酶。這一研究發現對于診斷這種罕見而常誤診的疾病具有重要意義。