EMBOMolMed：揭秘禁食治療人類年齡相關疾病的作用機制

　　有很多跡象表明，禁食能夠幫助延長壽命。近些年來，人們對所謂的“熱量限制類似物”（CRMs，caloric restriction mimetics）給予了大量關注，這種物質能模擬禁食對機體健康的促進效應，且并不需要個體改變生活方式。近日，一項刊登在國際雜志EMBO Molecular Medicine上的研究報告中，來自法國醫學研究委員會等機構的科學家們通過研究報道了一種新型的候選CRM，這種物質未來或有望作為治療年齡相關疾病的新型療法。

圖片來源：EMBO Mol Med (2019)e10469https://doi.org/10.15252/emmm.201910469

　　研究者指出，關于禁食能夠延長壽命的結論已經存在一個多世紀了，從那時開始，研究人員就在多個物種中進行研究證實了這一點。當細胞饑餓時，其就會停止生長，進入到一種稱之為自噬過程的自我清理過程中去，在這一過程中，細胞就會循環回收自身的細胞廢棄物；自噬能夠使細胞恢復活力，使其擺脫毒性和錯誤折疊的蛋白質；最近，研究人員揭示了這一現象背后的精細化分子機制。

　　盡管熱量限制可能是動物模型中延長壽命最有效的措施之一，但在現實生活中這一點卻很難實現；當前研究結果表明，特定物質的攝入或許也會產生類似的效應。此前研究中，研究者Kroemer及其同事通過研究發現，諸如精胺和白藜蘆醇等CRMs能夠誘導細胞的自噬過程，同事研究者還在酵母、線蟲、乃至小鼠等多個物種中證實了這些制劑的抗衰老效應，此外，精胺還與人類長壽、心血管疾病和癌癥相關的死亡率下降直接相關。

　　為了發現更多的CRMs，研究者對200種化合物進行了檢測分析，這些化合物和精胺、白藜蘆醇一樣屬于同一類物質；首先研究者對大鼠和人類細胞培養物進行檢測，尋找哪些物質能夠促進細胞升高自噬細胞反應的特征，同時還不會對細胞產生毒性效應；最后研究者發現了一種名為3，4-DC（3，4-二甲氧基查爾酮，dimethoxy chalcone）的制劑或許能作為最佳的候選物質，隨后研究者深入研究了3，4-DC的作用機制，結果發現，3，4-DC能通過一種與精胺、白藜蘆醇并不相同的通路來誘導細胞自噬。

　　隨后研究者在活體動物中調查了3，4-DC的效應，他們將3，4-DC注射到小鼠體內，結果發現，3，4-DC能保護小鼠抵御心肌梗死，同時還能在特定化療制劑的幫助下減少腫瘤的生長，這些效應此前都與自噬和CRMs相關，比如精胺和白藜蘆醇等。研究人員想知道3，4-DC是否也能夠人類體內產生類似的效應，后期他們將會進行更為深入的研究來檢測該物質對細胞培養物的效應，同時研究者還希望能夠識別出具有多種作用效果的新型CRM候選物質。（生物谷Bioon.com）

　　原始出處：

　　Guo Chen，Wei Xie，Jihoon Nah, et al. 3,4‐Dimethoxychalcone induces autophagy through activation of the transcription factors TFE3 and TFEB, EMBO Molecular Medicine (2019). DOI:10.15252/emmm.201910469