最新一期國際一流學術期刊《Journal of Neuroscience》雜志以論著形式發表了第二軍醫大學神經生物學教研室的研究人員在多發性硬化癥方面的研究論文，報道了該課題組發現一種同源盒基因 （MSX3），調控小膠質細胞活化狀態，促進少突膠質細胞存活、分化和神經突起生長，緩解脫髓鞘病情進展，并促進中樞神經系統的再髓鞘化進程。第二軍醫大學神經生物學教研室的俞仲望博士是本文的第一作者, 曹莉教授和何成教授為共同通訊作者。
背景介紹
多發性硬化(Multiple sclerosis，MS)是一種以中樞神經系統白質脫髓鞘和神經退行性變為主要病理特點的神經免疫性疾病和神經退行性疾病，是青壯年致殘率最高的非創傷性神經疾病。目前機制不清，不能治愈。每年治療花費數百億美元以上。多發性硬化治療的一大難點是阻止神經退變并促進脫髓鞘部位神經的再髓鞘。小膠質細胞作為中樞神經系統的三種膠質細胞之一和唯一的免疫細胞，對內外源性刺激反應迅速敏感，被認為是監控中樞神經系統穩態的 “哨兵”和 “沖鋒隊”，與MS的病變密切相關。研究發現不同極化狀態下的小膠質細胞發揮不同甚至截然相反的作用。調控小膠質細胞，促進再髓鞘化，是MS的一個潛在治療策略。同源盒基因家族包括MSX1、MSX2、MSX3，主要表達于神經管，起調控神經發育的作用。目前關于MSX3在小膠質細胞和神經疾病中的作用還沒有任何相關研究。
結果分析
該課題組研究人員利用轉錄組芯片（課題相關服務由上海伯豪生物技術有限公司提供），結合分子生物學技術，首次發現了一個介導小膠質細胞特定極化的同源盒基因——MSX3。研究發現MSX3在多發性硬化模型小鼠病變過程中存在差異表達，并與小膠質細胞M2型極化同步。在體外和整體動物實驗中，上調小膠質細胞中MSX3水平，驅動小膠質細胞M2極化，抑制病灶局部炎細胞浸潤和脫髓鞘反應，并通過上調activin-A和IGF-1分泌，發揮神經保護和促進髓鞘再生的作用。進一步利用染色質免疫共沉淀技術，在全基因組范圍內篩選MSX3的相互結合分子，鑒定出MSX3通過結合JAK3、PPARγ和 STAT6的3’ UTR區，激活小膠質細胞JAK3-STAT6和PPARγ信號通路，從而促進M2極化。更有意思的是，過表達MSX3的人源性小膠質細胞同樣呈現M2表型，并緩解脫髓鞘的病情進展。上述研究結果表明，MSX3作為激活小膠質細胞M2信號通路的重要環節， 決定小膠質細胞M1-M2極化方向，可作為MS治療的潛在靶點。
該研究論文被評為該期《Journal of Neuroscience》的亮點文章。同期該雜志還專門配發雜志特約編輯Teresa Esch 的評論文章，認為：該研究探明了MSX3在驅動小膠質細胞M2型極化中的核心地位，并進一步明確了M2型小膠質細胞在促進多發性硬化疾病緩解中的治療價值。上調成年中樞神經系統中MSX3水平有望成為治療包括多發性硬化在內的脫髓鞘疾病中極有價值的治療策略。