Nature及子刊連發三篇文章：核轉運與神經元的那些事兒

　　Nature和Nature Neuroscience雜志前不久連發三篇文章，為人們揭示了核轉運對神經元健康的重要性。文章指出，肌萎縮側索硬化癥（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）中的基因突變會干擾細胞核的物質運輸進而摧毀神經元。

　　ALS和FTD都是由特定神經元死亡引起的疾病。在ALS中，神經元死亡使患者行動困難甚至癱瘓。而在FTD中，神經元死亡影響了患者的語言和判斷力。此前的研究顯示，C9orf72基因突變與這兩種疾病密切相關。

　　三個不同的研究團隊通過酵母、果蠅和患者神經元發現，C9orf72基因突變阻礙了細胞核與細胞質之間的蛋白和RNA轉運。“這導致遺傳信息的流動出現缺陷，影響了基因的正確表達，”其中一個團隊的領導者，St. Jude兒童研究醫院的J. Paul Taylor博士說。

　　在突變的C9orf72基因中，有一個序列的重復次數大幅增加。這種重復序列會產生破壞性RNA和毒性蛋白（二肽重復蛋白），但人們還不清楚這兩個產物對細胞的具體影響。

　　研究人員用患者的皮膚細胞生成神經元，發現C9orf72突變影響了細胞核轉運。Dr. Taylor等人指出，這些神經元中的細胞核RNA顯著多于正常神經元，說明C9orf72突變能夠阻止RNA離開細胞核。另外兩項研究則顯示，患者神經元中的特定蛋白難以進入細胞核。

　　Johns Hopkins大學的Jeffrey Rothstein領導研究團隊發現，C9orf72突變生成的異常RNA會干擾蛋白RanGAP，這種蛋白是核轉運必不可少的。他們在患者的腦組織中證實，異常RNA能夠結合RanGAP，阻止其執行自己的功能。研究表明，抑制這種RNA干擾可以消除核轉運的缺陷。在果蠅中促進RanGAP的產量，能減弱突變造成的神經元退化和運動問題。

　　“我們通過果蠅模型、活細胞和患者組織樣本，全面揭示了ALS 和FTD的發病原因——核質運輸受到破壞，”Dr. Rothstein說。

　　Dr. Taylor等人還向果蠅神經元插入8、28或58拷貝的DNA重復，證明拷貝數增多的確會傷害細胞。他們在此基礎上鑒定了能夠影響這種傷害的基因，這些基因大多與細胞核轉運有關。斯坦福大學Aaron Gitler領導的研究團隊在酵母細胞中進行篩選，得出了類似的結論：涉及細胞核轉運的基因能影響二肽重復蛋白對細胞的危害。

　　這三項研究的著眼點不同，但最后都集中到同樣的基因和通路上，Dr. Gitler說。由此可見，對細胞核轉運進行干涉有望更好的治療ALS和FTD。