來自歐洲分子生物學實驗室，德國維爾茨堡大學等處的研究人員設計了一種新的“睡美人（Sleeping Beauty）”轉座酶變體，這種轉座酶具有顯著改善的新生化特性，能夠直接用于基因組修改。
這一發現公布在Nature Biotechnology雜志上。
EMBL小組負責人Orsolya Barabas解釋說：“我們開發的蛋白質可以傳遞到哺乳動物細胞中，并保持完整的功能，根據需要對靶細胞進行有效而穩定的基因組修飾。”
傳遞有效的基因修飾可用于不同類型的細胞，包括人干細胞和T淋巴細胞。后者可以被基因修飾，產生用于癌癥免疫療法的人工嵌合抗原受體（CAR）。
研究人員開發的新型“睡美人”轉座酶不僅可以直接遞送蛋白質，而且還可以穿透細胞。后者其實并不是研究本身的目的，只有在實際研究中才發現。這是一個令人驚喜的發現，因為這是第一個具有此特征的同類產品。
“所有這些功能為CAR-T細胞生產和其他基因療法開辟了新途徑，” 文章作者Irma Querques說，這是一個突破性的進展。
睡美人
“睡美人”轉座子系統由轉座酶和轉座子組成，可將特定的DNA序列插入動物的基因組中。
轉座酶是一種與轉座子末端結合的蛋白質，轉座子可以改變其在基因組中位置，有時會產生突變，改變細胞的遺傳特性，催化其向基因組另一部分移動。
轉座酶可以在轉座子內編碼，也可以由其他來源提供，在這種情況下，轉座子可以視為非自主元件。這種轉座子作為遺傳工具最為有用，因為插入后它們不能獨立繼續切除，重新插入自身。在人類基因組和其他哺乳動物基因組中鑒定出的所有DNA轉座子都是非自主的，因為即使它們包含轉座酶基因，這些基因也沒有功能，無法產生可驅使轉座子的轉座酶。
Zoltan Ivics和他的同事在1997年從魚基因組的無效拷貝中找到了“睡美人”轉座酶，創造了第一個在脊椎動物細胞中有效工作的轉座子工具。從那時起，它已被用于遺傳學的許多應用中，包括基因治療。
直接的應用
EMBL研究人員通常將重點放在基礎研究上，但這些結果也能用于直接醫學應用。 “我們開發的新的轉座酶和基因組工程程序將直接用于治療性細胞工程中，在這項研究中，我們已經證明了我們的方法可用于生產CAR-T細胞及其在小鼠模型中的功效。”文章作者Michael Hudecek說。現在，Hudecek和他的同事將繼續研究轉座酶在人類患者中的應用。
“我們的方法進一步為干細胞工程帶來了令人興奮的用途，我相信它將在再生醫學和相關研究中得到應用。新技術的最突出優點之一是，它可以實現工業規模的轉座酶藥物生產，因此‘睡美人’基因遞送系統對公司來說更具吸引力。”
EMBL小組開發的轉座酶的設計原理和方案也將有助于為其他轉座子系統創建類似的策略。研究團隊很好奇，希望進一步探索“睡美人”轉座酶具有細胞穿透特性的機制，以及這些機制是否也可以轉移到其他蛋白質上。
盡管這將需要進一步的工作，但Barabas強調了直接的影響：“目前，我們的新細胞工程程序將降低成本，并通過提高保真度和控制方法，提高醫學相關基因組修飾的安全性。”
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