Nature子刊破解50年謎題：男女為何大不同？

　　性行為差異是在大腦發育過程中被編程，但人們卻并不清楚這種情況確切是如何發生的。根據發表在3月30日《自然神經科學》（Nature Neuroscience）雜志上的一項研究，在對雄性嚙齒類動物性行為至關重要的一個大腦區域——視前區(POA)中，雌性表型是DNA甲基化抑制雄性相關基因的結果。

　　研究作者、賓夕法尼亞大學博士后研究人員Bridget Nugent說，當前對于大腦雄性化的機制知之甚少，對于大腦雌性化的機制則了解更少，盡管已對這一問題展開了50多年的研究。

　　嚙齒動物大腦中的性差異是在胚胎發育接近結束直到出生后一周這段時間被編程。在雄性中，睪丸激素驅動了大腦的雄性化；這種情況被認為是通過激素相關的轉錄因子直接誘導基因表達而發生。由于大腦雌性化是發生在缺乏卵巢激素信號的情況下，大多數研究人員認為雌性大腦和行為是一種默認狀態，是在發育過程中沒有雄性激素的情況下被編程。以往也并不清楚激素可以改變基因表達的下游機制。

　　加州大學舊金山分校Nirao Shah（未參與該研究）說：“這項研究揭示出DNA 甲基化在調控性別分化中起重要作用。”

　　喬治亞州立大學神經科學研究所主任Geert de Vries（未參與該研究）說：“我們仍然認為大腦雌性狀態是默認狀態，但這項研究改變了我們對維持默認狀態機制的思考。作者們表明雄性大腦程序受到了主動抑制，這真是一個新概念。”

　　換句話說，是雄性激素啟動了雄性程序。“你可以說，這是受到雌性抑制的那些基因被解放了。因此，從進化角度來講，這種進化與我們過去想的有很大的不同，”研究作者、馬里蘭大學醫學院藥理學教授Margaret McCarthy說。

　　DNA甲基轉移酶(Dnmt)可以控制DNA甲基化，由此介導基因抑制。Nugent、McCarthy和同事們證實，在這一敏感時期雄性大鼠大腦視前區中的Dnmt活性比雌性大鼠視前區中要低。用雌性激素處理新生雌性大鼠可導致雄性水平的Dnmt活性，但卻不會影響老年大鼠。相比于雄性或雄性化的雌性大鼠，標準雌性大鼠整個基因組完全甲基化CpG位點水平高兩倍。

　　隨后研究人員通過在出生時直接給予大腦Dnmts小分子抑制劑，成功驅動了雌性大鼠大腦視前區內雄性形態以及雄性交配行為。

　　研究人員發現在這一關鍵時期給予雌性大鼠雄性激素只會改變雌性的性行為，而在出生10天后即這一敏感窗關閉之后抑制Dnmts可導致雄性表型。他們還發現在出生幾天后（敏感發育窗關閉后）敲除小鼠模型中的一個Dnmt酶，可導致雌性小鼠顯示雄性交配行為。

　　Nugent說，由于甚至在雌性大腦編程發生后破壞DNA甲基化都可以導致雄性化，這些結果表明在大腦發育后仍然需要通過甲基化模式來維持雌性大腦狀態。

　　“在關鍵期大腦雄性化需要雄性激素，反之干擾甲基化實際上可以推翻過去已建立起來的甲基化模式，使得雌性發生雄性化。雌性需要保持大腦中高水平的甲基化來維持雌性表型，抑制它們內在雄性表型。”

　　密歇根州立大學Marc Breedlove（未參與該研究）說：“這是首個研究鑒別出了性別分化的一個分子元件，它似乎是睪酮使雄性大腦雄性化因果改變的一個組成部分。睪酮有可能是通過降低甲基化，由此將許多基因從表觀遺傳抑制狀態解放出來而發揮作用，提出這一概念是一個重要的貢獻，有可能激發許多的新研究路線。”

　　利用全基因組RNA測序，作者們揭示出整體差異不僅顯示在RNA水平上，還體現于雄性和雌性特異性剪接變異體的表達和差異性的啟動子利用上。McCarthy說，相比于基因表達差異，這些差異導致了雄性和雌性小鼠之間更多的差別。

　　de Vries說：“我們原以為只會在控制不同性行為的大腦區域顯示驚人的差異，而它實際上更加普遍。總而言之，這些最新的研究結果表明了嚙齒動物大腦存在比以往認為的要更多的性差異。大腦真的是不同性別分化故事構成嵌合體。”