Nature子刊：阻擊ALS毒性蛋白

　　肌萎縮側索硬化ALS到目前為止還是一種不治之癥。日前，Gladstone研究所和斯坦福大學醫學院發現，操縱一個基因能夠中止神經細胞中毒性蛋白的累積，為包括ALS在內的多種神經退行性疾病提供了新的治療策略。該研究發表在十月二十八日Nature Genetics雜志上。

　　ALS 患者通常在40至75歲之間發病，這種疾病會破壞機體的運動神經元(控制肌肉活動的神經細胞)，使患者經歷肌肉萎縮、吞咽和呼吸困難和癱瘓，ALS往往在確診后三到五年內快速發展并導致死亡。ALS不僅折磨著物理學家霍金，還導致了棒球傳奇Lou Gehrig的去世。

　　Gladstone 和斯坦福大學的這項研究是神經科學家和遺傳學家的合作成果，展示了在ALS等復雜神經退行性疾病研究中跨學科合作的重要性。研究人員發現，在酵母細胞和大鼠神經元中關閉Dbr1基因，能夠保護細胞不受TDP-43的毒性影響，而TDP-43蛋白是ALS種的關鍵蛋白。

　　“TDP- 43基因發生突變會使這種蛋白在細胞中累積，”Gladstone研究所的Robert V. Farese教授介紹道，“隨著時間推移，TDP-43在運動神經元中累積達到毒性水平并結合關鍵性的RNA。現在普遍接受的理論是，這種結合干擾了 RNA的正常功能并且損害了細胞的總體健康。結果神經元降解和死亡，導致ALS癥狀的快速發展。”

　　人們其實早就知道TDP-43是ALS的病因，但卻不能直接使這種蛋白失活，因為TDP-43蛋白是細胞生存所需的重要蛋白。然而這種蛋白過多就會產生毒性，于是研究人員必須利用其他基因來降低毒性蛋白的水平。Dbr1就是這樣的一種基因，它所合成的酶在正常情況下負責分解RNA。研究團隊發現，如果降低 Dbr1的水平使其不能完全分解RNA，這些未處理的RNA就會形成誘餌，結合TDP-43蛋白并安全地將其儲存起來，這樣就能允許維持神經元健康的 RNA繼續其正常功能。

　　在這項研究中首次向人們展示，酵母是研究ALS的優秀模型。酵母中的許多RNA加工基因都與人類中的相似，其中就包括Dbr1。研究人員在酵母和大鼠神經元中發現，Dbr1基因都能夠抑制TDP-43的毒性。

　　“盡管酵母和大鼠之間有幾百萬年的進化歷程，我們還是在這兩個模型中發現了同樣的結果。”文章作者之一Matthew J Higgins博士說。“研究顯示，多余RNA能夠誘使TDP-43與之結合，而不去影響細胞生存的關鍵RNA，使細胞保持健康。”

　　下一步研究人員將會在動物模型中繼續進行這項研究，隨后再篩選可能抑制Dbr1的小分子。他們對這項研究非常樂觀，相信這些發現會最終為ALS患者帶來康復的希望。此外，這項研究還可能產生更深遠的影響，因為TDP-43蛋白的毒性累積也出現在額顳葉癡呆等疾病中。