Nature找到引發AD的關鍵分子途徑

　　說到阿爾茨海默癥(Alzheimer disease，AD)，這也是一種一早被發現，但目前仍然沒有有效治療方法的頑疾。不過近期來自哥倫比亞大學醫學中心(CUMC)的研究人員將系統生物學和細胞生物學研究技術結合在一起，創新的推出了一種針對阿爾茨海默癥研究的新方法，從中破解了導致晚發型阿爾茨海默癥(阿爾茨海默癥最常見形式)的關鍵分子途徑，并提出了幾個新的潛在藥物靶點。

　　這一研究新突破公布在Nature雜志上。

　　(此圖顯示了攜帶APOE4高風險突變，未受影響個體的大腦基因表達的變化，85歲以上，未受影響個體大腦基因表達的變化，以及晚發型阿爾茨海默癥患者大腦基因表達的變化)

　　阿爾茨海默癥分為早發型和晚發型，其中晚發型阿爾茨海默癥(late-onset Alzheimer’s disease, LOAD)是最常見的一種阿茲海默癥，但反而科學家們對于這種類型的疾病并不十分了解。

　　文章第一作者，CUMC研究所神經細胞生物學和病理學副教授Asa Abeliovich表示之前關于阿茲海默癥的發現主要來自實驗室針對罕見的早發型進行的研究，“造成了目前對于常見形式阿爾茨海默癥的不了解，而且最重要的是，之前能在家族患病小鼠模型中起作用的幾十種藥物，最終證明都無法用于晚發型阿爾茨海默癥的治療，因此我們希望能深入探索這種常見形式疾病形式的作用機制。”

　　非家族性阿爾茨海默癥的致病原因十分復雜，科學家們認為它是由遺傳和環境危險因素共同導致的。此前曾有研究利用全基因組關聯研究(GWAS)技術，找到了幾個可能增加疾病風險的常見遺傳突變，但關鍵在于解析這些常見遺傳突變如何影響疾病患病風險的。

　　在這篇文章中，研究人員發現了將這些遺傳風險因素與阿爾茨海默癥聯系在一起的關鍵分子途徑，這項工作結合了細胞生物學和系統生物學的研究工具，利用計算機分析風險個體大腦中基因表達復雜網絡的變化。

　　具體來說，研究人員首先集中于單個最重要的遺傳因素：APOE4，這是大約三分之一的患者都會出現的突變，如果攜帶這種突變一個拷貝，就會增加三倍患上晚發型阿爾茨海默癥的風險，如果有兩個拷貝，就會增加十倍風險。

　　Abeliovich博士說：“在這項研究中，我們最初提出的問題就是：對于高風險患者來說，其尸檢腦組織是否有統一的模式?”

　　令人驚訝的是，即使在沒有患上阿爾茨海默癥的情況下，高風險個體(攜帶APOE4)的腦組織依然出現了一些與患者相似的變化。由此研究人員聚焦于這些變化，他們認為大腦的變化主要基于“transcriptomics(轉錄組)”，因此采用上文提及的網絡分析工具，進行了深入探索。

　　結果研究人員發現了十幾個連接APOE4與阿爾茨海默癥破壞性事件的主要調節因子。隨后他們又通過細胞生物學研究，發現了一些參與大腦內神經元淀粉樣前體蛋白(APP)加工和運輸的主要調控元件，由此建立了高風險阿爾茨海默癥個體，APOE4與疾病病理之間的關聯。

　　在這些候選調控因子中，研究人員又進一步找出了兩個基因：SV2A和RFN219。“我們對SV2A特別感興趣，因為它是一種常用的抗癲癇藥物：左乙拉西坦(levetiracetam)的靶標，這指出了一種新治療策略。不過還需要進一步的研究數據”。

　　Abeliovich博士說，“我們的研究結果表明，這個兩個基因(SV2A和RFN219)都可以作為候選藥物靶標，令我們感到激動的是，這些方法未來也許將在常見的非家族形式阿爾茨海默癥藥物研發過程中起到重要作用。”