Nature新聞：預測患癌的命運

　　確定一個調控乳腺中脂肪和結締組織累積的信號蛋白或有助于揭示高乳房攝影密度與乳腺癌風險相關聯的原因。也可能為預測這一風險提供一個標記物。

　　確定乳腺癌相關的基因BRCA1和BRCA1徹底地變革了人們對于癌癥風險的預測，現在我們能夠據此評估具有乳腺癌和卵巢癌家族史的婦女終身乳腺癌的風險。盡管這是一個具有里程碑意義的發現，然而卻并沒有改善對于普通人群乳腺癌風險的評估，因為95%患上乳腺癌的婦女并沒有BRCA基因突變。因此尋找預測這些婦女風險的標記物仍是許多生物學家、醫生和流行病學家的目標。

　　在過去的十年里，乳腺攝影密度增加被認為主要是由于乳腺膠原蛋白含量相對脂肪組織含量比例增加所致，成為了乳腺癌風險的一個非遺傳性標記物。然而對于聯系組織密度與腫瘤形成的生物學機制卻尚不清楚。近期來自加州大學舊金山分校的DeFilippis揭示了在乳腺癌起始時聯系乳房攝影密度與細胞信號傳導的一個重要環節。

　　人類的乳腺是由許多細胞類型構成，包括結締組織細胞，脂肪細胞，構成血管的血管內皮細胞和免疫細胞。這些細胞共同構成了乳腺的微環境。在過去的五年里，人們日益認識到這種微環境，包括不同細胞類型的相對比例和由此導致的組織密度，有可能在乳腺癌的發生和發展中起重要作用。這一作用的一個指征就是乳腺密度和癌癥風險之間的流行病學聯系：具有高乳房攝影密度的白人婦女終身罹患乳腺癌的風險增高了2-6倍。另一個指征是在乳腺腫瘤形成的最初階段可見到乳腺微環境的物理改變。這被描述為一種增生反應，以招募和激活間質細胞為特征，導致了乳腺中膠原沉積，由此提高了乳房攝影的密度。

　　密度增高可用X射線吸收普遍增加進行衡量，因此是一種相對廉價且容易的測量方法。然而我們卻并不了解什么決定了密度增加，它是如何與癌癥風險增加和引起腫瘤形成聯系起來的。

　　DeFilippis和同事們通過揭示單分子CD36的表達解開了這個故事。CD36是調控乳房攝影密度兩個關鍵特征(乳房中脂肪細胞的數量與乳腺組織中沉積的膠原量)的必要和充足條件。作者們證實相比于正常密度的乳腺細胞，高乳房攝影密度的婦女(有或無乳腺癌)乳腺組織細胞中CD36表達較低。 CD36是存在于許多細胞類型的一種嵌膜蛋白，眾所周知它調控了幾種基本的細胞過程，支配著細胞的相互作用和生長，包括脂肪細胞的分化，新血管的生成和免疫信號。現在看來，影響乳房攝影密度也可添加到這一列表中。

　　為了確定CD36表達影響乳腺組織密度的機制，作者們在體外對來自健康人類乳腺組織的細胞進行了CD36表達調節。他們發現減少CD36表達導致脂肪細胞增量減少，細胞外基質膠原沉積量增加。CD36表達越高，脂肪細胞數量越多。研究人員還觀察到在缺乏Cd36基因的小鼠乳腺中脂肪蓄積減少，膠原沉積增加。這些研究發現表明抑制這一蛋白足以概括導致乳房攝影密度增加，啟動乳腺癌的一些關鍵事件。

　　這些研究結果不僅提供了細胞信號通路與乳房攝影密度之間的一個關聯，它們也是一個令人信服的指征表明CD36喪失有可能是乳腺癌發生的一個早期事件。此外，他們的結果還提高了將CD36作為藥物靶點以幫助缺乏BRCA突變的大多數婦女預防乳腺癌的可能性。