Nature雜志3月必看的亮點研究，你都看了么？

　　一轉眼3月即將結束，那么3月Nature有什么亮點研究呢？下面小編為大家盤點了本月Nature雜志的亮點文章，以饗讀者。

　　【1】Nature：重磅！發現CD4 T細胞HIV病毒庫的標志物---CD32a

　　doi:10.1038/nature21710.

　　在一項新的研究中，法國研究人員發現一種方法能夠在服用抗HIV藥物的人體內精確地找到給人類免疫缺陷病毒（HIV）提供藏身之所的仍未得到充分理解的白細胞。相關研究結果于2017年3月15日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“CD32a is a marker of a CD4 T-cell HIV reservoir harbouring replication-competent proviruses”。

　　在利用HIV感染者的血液進行測試時，這些研究人員成功地觀察到存在于被HIV感染的病毒庫細胞表面上的蛋白CD32a。這種蛋白在健康的CD4 T細胞中是缺乏的。

　　一名HIV感染者大約有2000億個CD4 T細胞，但是每100萬個CD4 T細胞中，僅有一個細胞是病毒庫。Richman說，在大約5升成年人的血液中，有2%的人體CD4 T細胞（大約40億個）表達這種蛋白。這意味著100微升血液樣品含有大約0.8億個CD4 T細胞，而在這些CD4 T細胞當中，大約80個是病毒庫。不過，一個大的問題是CD32a是否積極參與讓這種病毒能夠在CD4 T細胞中隱藏起來。

　　作者表示仍然需要觀察的是CD32a是否也適合作為淋巴結、骨髓、腸道和其他可能成為病毒庫的組織中的CD4 T細胞（而不是來自血液中）的一種標志物。

　　【2】Nature：發現自噬是造血干細胞返老還童的關鍵

　　doi:10.1038/nature21388

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校的研究人員發現一種在血液系統和免疫系統衰老中起著關鍵作用的分子過程，從而可能為發現一種延緩或逆轉不斷增加的衰老相關的慢性炎性疾病、貧血癥、血癌和危及生命的感染的風險的方法提供希望。相關研究結果于2017年3月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells”。

　　在這項新的研究中，這些研究人員發現除了自噬在細胞的廢物處理中存在的正常作用之外，它也是有序維持造血干細胞（HSC）所必需的。作為一種成體干細胞，HSC產生攜帶氧氣的紅細胞，阻止出血的血小板，以及完整的免疫系統。免疫系統抵抗感染和清除病原體。

　　在開展一系列實驗和分析時，這些研究人員對來自老年小鼠的HSC和來自更年輕小鼠（經過基因編程以至于它們不能夠經歷自噬）的HSC的特征進行比較。他們發現在這些經過基因編程的年輕小鼠當中，自噬的缺乏足以促進在老年小鼠的血液中自然產生的很多缺陷產生，包括HSC的細胞外觀變化，不同類型的血細胞的正常比例受到破壞，這都是衰老的特征。

　　論文通訊作者Passegué說，“這一發現可能為用于重新激活所有老年HSC中的自噬以便延緩血液系統衰老和改進骨髓或HSC移植期間的定植效果提供一種令人關注的治療角度。我們希望最終找到一種方法真正地改善干細胞的健康和利用這種能力有助阻止老年人患上血癌，并且讓他們具有更好的免疫系統來抵抗感染。”

　　【3】Nature：神經科學家發現了小腦的全新作用

　　doi:10.1038/nature21726

　　小腦--最為人所知的大腦區域之一—雖然體積只占大腦的十分之一，但卻包含整個腦部50%的神經元。即使有很強的處理信息能力，小腦的作用被認為在自覺意識的范圍之外，而不是協調軀體活動，例如站立和呼吸。但是現在神經科學家發現它對于獎賞回應也很重要。獎賞回應是驅使和塑造人類行為的重要動力之一。

　　即使之前已經有小腦與認知過程—例如注意力與語言功能—有關聯的提示，之前關于顆粒細胞的研究僅僅將它們聯系到基本感覺和運動功能上。為了弄清小腦是如何控制小鼠肌肉的，斯坦福大學的研究團隊使用了一種叫做“雙光子鈣成像“的全新的技術來觀察顆粒細胞，這項技術使他們能夠記錄神經元的實時活動。但是令人驚訝的是，顆粒細胞和糖水觸發的獎賞反應有關聯！

　　正如Jessica Hall指出，這并不是我們第一次發現一個大腦區域同時與運動協調和獎賞回應有聯系，位于前腦底部的基底神經節，也同時被兩種功能驅動。這個新研究提示我們：小腦也具有相當的復雜性。當然，這些研究結果目前僅在小鼠身上被觀察到，在我們對人體進行實驗之前，我們不能確定同樣的情況會發生在人身上。

　　【4】Nature：令人震驚！肺部也能造血！

　　doi:10.1038/nature21706

　　在一項新的研究中，通過在活的小鼠肺部使用視頻顯微鏡，來自美國加州大學舊金山分校和加州大學洛杉磯分校的研究人員揭示出肺部在血液產生中發揮著一種之前未被識別出的作用。他們發現肺部產生小鼠血液循環中的一半以上的血小板，即形成止血的凝塊所需的血液組分。在另一項令人吃驚的發現中，他們還在小鼠肺部中鑒定出一種之前未知的造血干細胞庫，當骨髓中的造血干細胞耗盡時，肺部中的這些造血干細胞能夠恢復血液產生。在此之前，人們認為骨髓中的造血干細胞是血液產生的主要場所。相關研究結果于2017年3月22日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors”。

　　論文通信作者、加州大學舊金山分校醫學教授和實驗室醫學教授、肺臟學家Mark R. Looney博士說，“這些發現明確地提示著肺部具有更加復雜的作用：它不僅用于呼吸，而且也在血液的重要組分形成中發揮著一種至為重要的作用。我們在小鼠體內觀察到的結果提示著肺部可能也在人體的血液形成中發揮著一種關鍵性的作用。”

　　這些發現可能對理解血小板減少癥（thrombocytopenia）產生重大的影響。血小板減少癥影響著上百萬人，而且增加危險性不受控制出血的風險。這些發現也對肺部中的造血干細胞如何可能影響肺部移植受者提出問題。

　　【5】Nature：早期抗體免疫療法有望誘導長久的抗HIV免疫反應

　　doi:10.1038/nature21435

　　盡管有25多種控制艾滋病病毒（HIV）的藥物，但是這種病毒仍然是世界上的最大健康問題之一。現存療法面臨的多種挑戰之一是潛伏性的HIV總是躲在幕后，一旦治療中止，它就準備攻擊免疫系統。

　　如今，來自美國國家衛生研究院和洛克菲勒大學的一項新的研究提示著在HIV感染后立即利用兩種抗HIV抗體加以治療能夠讓免疫系統有效地控制這種病毒，從而在很長的時間內阻止它反彈。相關研究結果于2017年3月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Early antibody therapy can induce long-lasting immunity to SHIV”。

　　論文共同通信作者、洛克菲勒大學分子免疫學實驗室主任、霍華德-休斯醫學研究所研究員Michel Nussenzweig說，“這種療法能夠誘導強效的抗HIV免疫反應，允許宿主控制這種感染。正如某些癌癥免疫療法那樣，它是利用免疫系統的天然防御機制發揮作用的。”

　　這項研究是利用猿猴-人類免疫缺損病毒（simian-human immunodeficiency virus, SHIV）在猴子體內開展的。盡管這種SHIV感染并不會準確地模擬人HIV感染，但是這些發現提示著人們應當通過控制HIV和增強可能能夠控制病人體內的HIV感染的免疫反應開發出一種治療這種病毒感染的免疫療法。

　　【6】Nature重磅：新化合物激活固有免疫系統對抗癌癥，將開啟癌癥免疫治療新紀元！

　　DOI: 10.1038/nature21409

　　在Nature近日發表的一篇文章中，達納法博癌癥中心的科學家們報道了一種新型化合物，可以逆轉固有免疫細胞功能，將它們轉化為腫瘤的敵人，可以促進小鼠身上的乳腺癌縮小，并抑制其發生遠端轉移。當與其他化療或免疫療法聯合使用時，這種新化合物可以顯著延長腫瘤消退的時間。作者在文中說道，這項發現揭示了一種激活人體整個免疫系統對抗腫瘤的新方法。

　　這項新研究靶向的固有免疫細胞是腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），它們通常處于腫瘤深部。盡管它們是機體對抗疾病的免疫系統的一部分，但是它們往往會促進腫瘤生長，這個過程中，它們會對腫瘤產生的信號產生回應。

　　在這項最新研究中，研究人員發現一種叫做TMP195的化合物可以顯著降低小鼠乳腺癌生長速度，將TMP-195與一系列化療藥物或者T細胞免疫檢驗點抑制劑聯合使用可以產生更長的腫瘤消退時間。“一旦它們被逆轉，TAMs就會迅速攻擊腫瘤。”達納法博癌癥中心醫學博士Anthony Letai說道，他與GSK的Michael A. Nolan博士同為該研究的通訊作者，“我們的結果表明IIa型HDAC抑制劑在腫瘤治療中具有較優異的增強固有免疫細胞抗癌潛力的功能。未來的癌癥治療將會涉及聯合一系列作用于固有免疫系統和適應性免疫系統的療法及其他作用于癌細胞的療法，如化療、放療或靶向治療等。促進固有免疫系統的抗癌潛力在癌癥治療中是一個令人興奮分前沿領域。”

　　【7】Nature：重磅！發現組織常駐記憶T細胞的潛在致命弱點

　　doi:10.1038/nature21379

　　在過去幾年來，美國布萊根婦女醫院皮膚科主任Thomas Kupper博士和他的同事們一直在研究一種獨特的免疫記憶細胞，即組織常駐記憶T細胞（tissue-resident memory T cell, TRM細胞）。TRM細胞是布萊根婦女醫院皮膚科研究員Rachael Clark博士在10年前發現的。它們存在于皮膚、腸道和關節等外周組織中，而且被認為是免疫系統保護性記憶的一種關鍵來源。盡管針對這些特定的TRM細胞的生物學性質還有待破解，但是TRM細胞功能障礙強烈地參與自身免疫疾病，如銀屑病、類風濕性關節炎、炎癥性腸病和其他疾病。

　　為了揭示指導TRM細胞發育的關鍵遺傳信號，Kupper和他的同事們采取一種公正的方法。當這些細胞在小鼠體內發育時，他們測量了基因組中每個基因的活性。他們取得一項引人注目的發現：參與脂質代謝的基因在TRM細胞中是高度有活性的，大約是其他T細胞類型中的20～30倍。在這些基因當中，有兩種關鍵的脂質攝取調節基因：Fabp4和Fabp5（分別編碼脂肪酸結合蛋白4和脂肪酸結合蛋白5）。

　　基于Kupper團隊近期的研究，他說，TRM細胞獨特地依賴于作為能源的脂肪酸和其他的脂質。其他的T細胞類型也能夠代謝脂質，但是它們不能夠像TRM細胞那樣從環境中攝取這些脂質。在未來，這可能成為科學家們靶向的一種重要的致命弱點。

　　旨在抑制脂質攝取的藥物可能能夠選擇性地移除組織中的TRM細胞，同時讓其他的T細胞類型保持完好。當前的自身免疫疾病療法具有廣譜活性：抑制多種類型的免疫細胞，包括TRM細胞。但是它們短暫地發揮療效，這可能是因為TRM細胞一直呆在原地。

　　【8】Nature：重磅！首次解析出細胞核骨架的三維分子結構

　　doi:10.1038/nature21382

　　在一項新的研究中，來自瑞士、美國和以色列的研究人員利用三維電子顯微技術首次成功地在分子分辨率上闡明細胞核的核纖層（lamina）結構。這個核骨架（即核纖層）讓高等真核生物中的細胞核保持穩定，并且參與遺傳物質組裝、激活和復制。肌肉萎縮癥和過早衰老等疾病是由編碼核纖層蛋白（lamin）的基因發生突變導致的。如今，人們能夠更加高效地研究這些疾病。核纖層蛋白是核纖層的主要組分。相關研究結果于2017年3月1日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“The molecular architecture of lamins in somatic cells”。

　　與細菌相比，在真核生物中，遺傳物質位于細胞核中。細胞核的外層是由核膜組成的。核膜含有很多核孔。分子通過這些核孔進出細胞核。在核膜下方是核纖層。核纖層是細長的網絡結構，僅幾納米厚。它讓細胞核保持穩定，并且讓細胞核中的DNA免受外面的影響。再者，核纖層在細胞核內發生的至關重要的過程（如染色體組裝，基因激活，以及細胞分裂之前的遺傳物質復制）中起著關鍵性的作用。

　　Yagmur Turgay在描述這種核骨架的結構時，說道，“這種核纖層蛋白網絡結構大約14納米厚，直接位于核膜的核孔復合物下方，由或多或少密集堆積的區域組成。”這種核骨架是由薄薄的具有不同長度的細長結構（即核纖層蛋白絲）組成的。這些核纖層蛋白絲僅3.5納米厚，要比形成位于高等生物中的細胞核外面的細胞骨架的那些結構更薄和更加脆弱。

　　【9】Nature：重大發現！來自骨骼中的激素或可抑制機體的食欲

　　doi:10.1038/nature21697

　　近日，來自美國哥倫比亞大學醫學中心（Columbia University Medical Center）的研究人員通過研究發現，骨細胞中分泌的一種激素能夠抑制機體的食欲，這種名為脂質運載蛋白2的激素能夠開啟大腦中特定神經元的表達，相關研究刊登于國際雜志Nature上，而此前研究人員發現這種類型的神經元和食欲抑制之間存在一定關聯。

　　本文研究中研究人員揭示了一種調節機體能量平衡的未知機制，同時也為他們開發新型靶向性療法來治療肥胖、2型糖尿病和其它代謝性疾病提供了新的線索。研究者Stavroula Kousteni說道，近年來我們研究發現，骨骼是一種內分泌器官，其能夠產生特殊激素，影響大腦發育、葡萄糖平衡、腎臟功能以及男性的生育力，而本文研究中我們又發現了骨骼激素的新功能，即其能夠抑制食欲，這或許就為我們開發治療代謝性疾病的新療法提供了新的希望。

　　當前研究中，研究人員表示，缺失FOXO1的成骨細胞能夠表達非常高水平的脂質運載蛋白2，脂質運載蛋白2此前被認為是由脂肪細胞分泌，而且其能夠誘發肥胖，但研究者利用脂肪細胞或成骨細胞不能夠產生脂質運載蛋白的小鼠進行研究發現，脂質運載蛋白2是由成骨細胞主要分泌的，而且能夠降低食欲和機體體重。脂質運載蛋白2還能夠影響正常體重小鼠的食欲和體重，而且還會影響缺失瘦素受體和瘦素信號而肥胖的小鼠，在這些小鼠中，脂質運載蛋白2能夠抑制食欲，改善總體的代謝狀況，同時還能夠降低體重。

　　研究者Kousteni和其研究團隊發現，脂質運載蛋白2能夠跨越血腦屏障，在大腦中，該蛋白能夠結合并且激活海馬體神經元中的黑皮質素4受體（MC4R），海馬體作為主要的大腦區域能夠調節食欲發生，而MC4R神經元則被認為會參與誘發食欲的抑制過程。研究人員希望脂質運載蛋白2在人類機體中也能夠帶來相同的效應，而且本文研究或許也能夠轉化成為開發治療肥胖和其它代謝性疾病的新型療法。

　　【10】Nature：挑戰常規！很多人lncRNA實際上可能是有功能的

　　doi:10.1038/nature21374

　　由來自日本、新加坡、英國、新西蘭、美國、西班牙、沙特阿拉伯、俄羅斯、澳大利亞、德國和瑞典的研究人員組成的一個FANTOM聯盟（FANTOM consortium）在過去十多年來開創性地發現非編碼RNA（ncRNA），首次揭示出哺乳動物基因組轉錄譜的復雜性。FANTOM聯盟繼續位于針對ncRNA起源和功能的研究的前沿。

　　在一項新的研究中，FANTOM聯盟產生一種完整的人長鏈非編碼RNA（lncRNA）圖譜，而且這種圖譜具有顯著改進的基因模型，從而允許他們更好地評估這些lncRNA的多樣性和功能。如今，大多數繪制RNA轉錄圖譜的努力依賴于并不總是準確地鑒定出這些RNA轉錄本5’端的測序技術。為了克服這種局限性，FANTOM聯盟利用一種被稱作基因表達加帽分析（Cap Analysis of Gene Expression, CAGE）的技術構建出具有準確5’端的人lncRNA圖譜，從而準確地查明它們的轉錄是在基因組中的何處起始的。

　　這種圖譜含有27,919種人lncRNA，也是首次在主要的人細胞類型和組織中總結了它們的表達譜。通過將這種圖譜與基因組數據和遺傳數據結合起來，這項研究的結果提示著這些人lncRNA中的19,175種可能是功能性的，這提示著可能存在與人基因組中大約2萬種蛋白編碼基因具有相同數量的功能性lncRNA，或者更多的功能性lncRNA。