NatureGenetics：翟巍巍等描繪肺腺癌間種族差異?

　　肺癌是人類癌癥里的第一大殺手。全世界每年有接近200萬人患肺癌。特別引起學界注意的是肺癌在東亞和高加索人兩個族裔之間有著非常大的差異。以肺腺癌為例，東亞每年有更高比例的非吸煙女性患肺癌。其次，在東亞肺腺癌里，40-60%的病人帶有表皮細胞生長因子受體（EGFR，一個重要的癌基因）的基因突變，而在高加索人里，只有10-15%患者帶有該基因突變。EGFR是癌癥靶向治療里的最為重要的靶標基因之一。理解肺癌種族差異的全貌并探索其起源進化規律是領域高度關注的科學問題。

　　2020年2月3日，來自中國科學院動物研究所的翟巍巍研究員，德國科隆大學醫院的Axel Hillmer, 新加坡基因組研究所及新加坡癌癥中心的等多家單位的研究人員一起合作在Nature Genetics雜志上發表文章Genomic landscape of lung adenocarcinoma in EastAsians，收集了來自新加坡的210例全外顯子組及181例全轉錄組測序數據，并整合了已發表的92例來自中國的全外顯組測序數據，構成了目前東亞最大的肺腺癌基因組數據集。研究人員首先系統地刻畫了東亞肺腺癌的基因組全景，并通過和來自美國癌癥基因組圖譜計劃（TCGA）的數據進行比較，刻畫了東亞和高加索人的肺腺癌的基因組差別。

　　在該東亞肺腺癌數據集中，研究人員鑒定出27個驅動基因，其中7個為首次被報道（PARP4，EPRS，LYST，NCOR2，PBRM1，RASA1及ZMYM2）。除了EGFR的突變率差異以外，研究人員發現東亞肺腺癌的整體突變程度比高加索肺腺癌低，表現為較低的腫瘤突變負荷（TMB），驅動基因突變，以及拷貝數突變。此差異在兩個人群的吸煙者之中更為顯著。在轉錄組的比較中，研究人員發現了一個東亞特異的炎癥亞型(命名為“終端呼吸單元炎癥亞型”，Terminal Respiratory Unit-Inflammatory subtype，圖一)。值得關注的是，該終端呼吸單元炎癥亞型(TRU-I)具有相當高的免疫活性以及較高的免疫治療與應答指標。這一發現或將為東亞肺腺癌的免疫治療提供新的思路。

圖一：研究人員在東亞肺腺癌里發現了一個東亞特異的“終端呼吸單元炎癥亞型”(Terminal Respiratory Unit-Inflammatory subtype,TRU-I)，有別于在高加索人群中發現的三種亞型。

　　最后，在整合性分析中，研究人員發現驅動基因等分子特征與臨床指標均可獨立地預測病人總生存期。而不同預后模型的預測準確率在東亞人群中皆顯著優于高加索人群。研究人員推測這可能與東亞的肺腺癌的基因組突變較少，基因組穩定性較高有關。這一發現提示在東亞人群中，癌癥基因組的測序將更易于為臨床決策提供參考。該研究也為東亞肺腺癌的精準治療提供了重要的科學觀察和理論依據。

圖二：基于不同特征的預后模型在兩個族裔中的預測準確率，及不同模型在不同基因組穩定性病人組(高和低倍性）樣本中的預測準確率。