PEG-INF-2α治療慢性乙型肝炎停藥后因免疫耐受復發病例報告
病例資料
患者男性，52歲。2014年2月初，因痔瘡手術行常規檢查發現：HBsAg陽性，轉氨酶升高，HBV DNA 2.71×108拷貝/ml；肝抗原譜M2－3E陽性，余陰性；腹部CT：肝臟Ⅳ段小囊腫，右腎上極小囊腫。診斷“慢性乙型肝炎、原發性膽汁性肝硬化”，開始服用恩替卡韋（ETV）、熊去氧膽酸治療。
為進一步明確診斷，2014年4月18日就診于北京佑安醫院。相關檢查結果詳見表1，特種蛋白系列、自身抗體系列、抗核抗體譜、線粒體抗體IgG及肝抗原譜均為陰性，甲狀腺功能、AFP及特異質、巖藻糖苷酶、腫瘤標志物正常，甲型肝炎總抗體＞60.0 IU/L。腹部CT：肝右葉下極低密度灶，考慮良性病變可能，肝右葉小血管瘤可能，雙腎多發囊腫。肝穿刺提示：輕中度小葉性肝炎，恢復期，不除外藥物或化學物因素所致；少數匯管區單個核細胞較密，考慮伴病毒感染，是否為慢性乙型肝炎，需結合臨床血清學分析。免疫組化結果示：HBsAg陰性，HBcAg陰性，膽管型細胞角蛋白7陽性。患者無乙型肝炎疫苗接種史，否認肝炎及其他傳染病接觸史，否認外傷、手術史、創傷性檢查、輸血及血制品應用史，否認疫區居住史及冶游史。高血壓7年，最高達180/110mm Hg，規律用藥，血壓波動在130/85 mmHg左右。5年前曾患腦梗塞。糖尿病史半年，空腹血糖最高達7.3 mmol/L，未用藥，通過調整生活方式控制血糖。此外，該患者有20年吸煙史，1包/d；有飲酒史。服用保健藥品（不詳）史半年，發現肝功能異常后停用。曾口服何首烏、黑芝麻2個月余治療白發。患者父母均已故，姐妹3人、弟1人均身體健康，否認肝病家族史。否認家族中有腫瘤病史及遺傳病史。故診斷：病毒性肝炎，乙型、慢性、中度；藥物性肝損傷；2型糖尿病；高血壓病；陳舊性腦梗塞。
患者于2014年3月1日開始應用ETV（0.5mg，1次/d）抗病毒治療，20周復查HBsAg、HBV DNA水平明顯下降，為追求更高治療目標，2014年9月9日開始應用PEG-INF-2α（180μg，1次/周）治療，定期使用進口試劑監測HBV血清學標志物、HBV DNA載量、ALT水平及血常規、甲狀腺功能和不良反應。治療15周時出現HBeAg血清學轉換，HBsAg定量（羅氏法，原液）＜0.05 IU/ml，HBV DNA＜1×102IU ml，3個月后停用ETV，繼續PEG-INF-2α（180μg，1次/周）治療至60周，停止治療。
2016年3月17日復查：肝功能輕度異常，HBsAg定量（羅氏法）18.42IU/ml，HBeAg 1528 COI，HBV DNA 1.164×109 IU/L，未治療。3個月后復查肝功基本正常，HBsAg定量（羅氏法，原液）＞13000IU/ml，HBeAg 2265 COI，HBV DNA 3.224×109IU/L。HBV核苷類藥物耐藥突變及基因型檢測報告：HBV C型，無耐藥發生。患者停止治療后，偶有飲酒（1～2次/月），量約400ml左右，高度酒為主；無任何免疫抑制劑應用史；空腹血糖控制在8mmol/L左右，未用降糖藥物，以運動、飲食控制為主。
討論
慢性乙型肝炎的發病機制較為復雜，迄今尚未完全闡明。大量研究表明，HBV不直接殺傷肝細胞，其引起的免疫應答是肝細胞損傷及炎癥發生的主要機制。而炎癥反復存在是慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化甚至肝細胞癌的重要因素。目前慢性乙型肝炎的抗病毒治療藥物主要為IFN、核苷和核苷酸類藥物（NAs），兩者作用機制不同，不存在相互競爭抑制，從理論上分析，聯合/序貫治療應該能達到協同作用。盡管總體療效尚難滿意，但在臨床實踐中，以IFN和NAs聯合或序貫治療的個體化方案仍然顯示出較好的療效，并積累了眾多成功清除HBsAg的案例和經驗。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》首次提出慢性乙型肝炎治療應追求“臨床治愈”的目標，即停止治療后持續的病毒學應答、HBsAg消失，并伴有ALT復常和肝臟組織學的改善。PEG-INF-2α被證實具有抗病毒和免疫調節雙重作用機制，具有療程相對固定和療效持久的特點，可實現停藥后持久應答即“免疫控制”，降低肝細胞癌發生率，帶來終生獲益。NAs治療后序貫聯合PEG-INF-2α方案，在HBeAg血清學轉換及HBsAg清除方面較NAs單藥具有優勢。對于HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎的初治患者，均優先推薦選用ETV、替諾福韋酯或PEG-INF。NAs序貫IFN治療過程中理論上存在病毒學反彈，甚至肝炎暴發的風險。王國亮等認為，起始NAs序貫IFN治療的目的是通過IFN的使用減少NAs治療停藥后的復發，治療后復發的風險可能是由于肝臟中ccc DNA持續存在，表現為血清中的HBV抗原水平的持久性。筆者經治的患者中，PEG-INFα治療后復發主要表現為HBsAg水平增高，以免疫耐受形式復發的只此1例，實屬罕見。分析失敗的原因，可能與人群選擇有關。《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》指出，在有抗病毒指征的患者中，相對年輕的患者（包括青少年患者）、希望近年內生育的患者、期望短期完成治療的患者、初次接受抗病毒治療的患者，可優先考慮PEG-INFα。在免疫耐受期，病毒載量越高，HBsAg、HBeAg定量越高，機體清除病毒的能力越差，治療效果相對較差，即使選擇NAs，如強效低耐藥的抗病毒藥物，患者的病毒下降效果可能也不令人滿意。
本例患者男性、年紀偏大，發病時HBV血清學標志物檢查：HBsAg＞250 S/CO，HBeAg 1258 S/CO，抗－HBc 7.30 S/CO，HBV DNA 2.71×108拷貝/ml，應該處于免疫耐受期。追溯病史，有可疑用藥史，可能因藥物打破HBV感染免疫耐受導致肝功能異常，誘發自發清除。患者治療愿望強烈，為達到臨床治愈，采用NAs治療后序貫聯合PEG-INFα方案，治療15周實現HBeAg血清學轉換，HBsAg＜0.05 IU/ml（羅氏法，原液），效果較為理想。但是停藥半年后復發，表現為HBsAg定量18.42 IU/ml，HBeAg 1528 COI，后直接升至＞13000 IU/ml，HBeAg 2265 COI，HBV DNA 1.164×109IU/L，復發原因值得深思。提示：（1）PEG-INFα治療一定嚴格篩選優勢患者，以提高HBeAg血清學轉換及HBsAg清除的幾率，實現臨床治愈；（2）慢性乙型肝炎耐受期患者，特別是因其他原因所致的肝功能異常時開始抗病毒治療效果不理想。