PNAS：預測治療抵抗性前列腺癌的臨床結果

　　前列腺癌（PCa）是男性最常見的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的主要原因。由于其高發病率，男性通常每年接受血清前列腺特異性抗原（PSA）水平的篩查。血清PSA升高的患者通常被轉診給泌尿科醫師，并經常進行多參數MRI診斷和前列腺穿刺活檢。由于PSA的特異性較差，只有一小部分PSA升高的男性會被診斷為PCa。通過PSA篩查診斷的腫瘤在生物學上是異質的，并且臨床結果在患者與患者之間顯著不同。許多此類腫瘤是惰性的，不會影響患者的生活質量或預期壽命，也不需要治療。低級腫瘤可通過手術或放射治愈。不幸的是，許多患有高級別腫瘤的男性在局部治療后會出現腫瘤復發。PCa的生物學行為的異質性使其成為人類惡性腫瘤中的獨特腫瘤。

　　2019年5月21日，中國解放軍總醫院聯合美國杜克大學在國際權威期刊PNAS上發表題為“Predictingclinical outcome of therapy-resistant prostate cancer”的文章，闡釋了前列腺癌的治療現狀，并且總結了在組織學，基因組學和轉錄組學領域中，對理解治療抗性PCa方面取得的進展。

　　多年來，已發現許多因素可用于預測PCa的生物學行為，例如術前PSA水平，多參數MRI的發現，腫瘤的Gleason分級和陽性活檢核心的數量。在前列腺切除術標本中，腫瘤分級，腫瘤分期和切除邊緣狀態預測臨床結果。不能通過局部療法控制的PCa用激素療法治療，所述激素療法阻斷雄激素生成和/或雄激素受體（AR）的活性。盡管激素治療最初是有效的，但腫瘤總是復發并變成去勢抵抗（CR）。阿比特龍和恩雜魯胺是下一代AR信號抑制劑（ARSIs），可以延長CR PCa（CRPC）患者的生命，但腫瘤最終會進展。重要的是，在CRPC階段，預后因病例而異，一些患者存活多年，另一些患者進展迅速。

　　 PCa的組織學研究在對該疾病的理解中起到了重要作用。良性前列腺由表達P63的基底細胞和表達腔分化標志物AR和PSA的高分子量細胞角蛋白和腔細胞組成。PCa的發展經歷了不同的步驟，可以通過組織的組織學檢查容易地識別。第一步被稱為高級前列腺上皮內瘤形成，其中管腔上皮細胞已變為惡性，但基底細胞仍然存在，至少部分存在。最終，惡性腔細胞將突破基底層，在前列腺基質中形成PCa的癌性腺體。結果，絕大多數原發性PCa病例的特征在于缺乏基底細胞和具有不同程度腺體形成的管腔表型（AR +，PSA +）的惡性腫瘤細胞的增殖。這些腫瘤在組織學上被分類為腺癌。SCNC由純NE細胞組成，但與腺癌中存在的細胞不同，SCNC中的NE細胞具有高度增殖性和生物學侵襲性，導致早期轉移和死亡。現在已經確定CRPC作為臨床實體在組織學上是異質的。雖然大多數CRPC病例仍保持由大塊腔腫瘤細胞和較小的NE腫瘤細胞成分組成的腺癌的組織學特征，但CRPC病例的一部分在組織學上是SCNC。

　　在幾乎所有患有t-SCNC的患者中，前列腺中的原始原發性腫瘤是腺癌。腫瘤如何從一種組織學類型轉變為另一種組織學類型仍然是一個深入研究的話題。在培養的PCa細胞系LNCaP中，培養基中的雄激素撤除導致管腔表型的消失和NE表型的出現，表明管腔型PCa細胞具有譜系可塑性并且可以成為NE腫瘤細胞，稱為轉分化。已發表的實驗證據似乎支持這一模型，但這種情況是否發生在患者身上仍然未知。重要的是要指出，在培養的LNCaP細胞模型中，雄激素撤除后出現的NE樣細胞增殖非常緩慢（如果有的話），這與t-SCNC中高度增殖的NE腫瘤細胞不同。

　　已經報道了mCRPC的基因組景觀，過去幾年的研究為t-SCNC的基因組學提供了見解。 RB和TP53突變是t-SCNC中的常見事件，類似于在其他器官的SCNC中觀察到的事件。重要的是，動物模型研究表明，RB和TP53的功能喪失足以誘導SCNC，其突變是驅動突變。在SCNC中也存在AURKA和MYCN的顯著過表達和基因擴增，并且N-Myc可以類似地推動SCNC的發展。

　　總之，在組織學，基因組學和轉錄組學領域中，在理解治療抗性PCa方面取得了重大進展，從而提高了疾病預后和治療反應預測的能力。隨著mCRPC的活檢變得越來越普遍，技術不斷發展，我們將繼續在這些領域中學到更多知識，從而實現更好的患者管理和更好的臨床結果。

　　原文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2019/05/20/1906812116