Science發布端粒酶重大發現

　　端粒酶在衰老和大多數癌癥中都起著重要的作用，但直到現在都無法清楚地看到端粒酶結構的許多方面。

　　現在，來自加州大學洛杉磯分校和伯克利分校的科學家，以比以往更高的分辨率生成了端粒酶的圖像，提供了有關該酶的一些重要新認識。他們的研究結果發表在10月15日的《科學》（Science）雜志上，有可能最終將人們帶入新方向治療癌癥及預防早衰。

　　論文資深作者、加州大學洛杉磯分校化學與生物化學教授Juli Feigonshuo 說：“以往我們只能猜測許多的細節，現在我們可以明確地看到它們，我們現在知道了不同的端粒酶元件在哪里發生互作。如果端粒酶是一只貓，以往我們看到的是它的大概輪廓及肢體的位置，而現在我們可以看到眼睛、胡須、尾巴和足趾。”

　　端粒酶的主要職責是維持端粒DNA，這一位于我們染色體末端的結構有點像鞋帶末端的塑料頭。當端粒酶無活性之時，我們的細胞每分裂一次，端粒就變得更短。當發生這種情況時，端粒最終會變得很短致使細胞停止分裂或死亡。

　　另一方面，端粒酶異常活化的細胞可以不斷重建它們的保護性染色體帽，變為永生細胞。Feigon說，讓細胞永生或許聽起來有著光明的前景，但實際上是有害的因為會隨著時間的推移而累積DNA錯誤，由此損害細胞。

　　端粒酶在癌細胞中尤為活化，幫助了它們成為永生細胞，使得癌癥能夠生長和擴散。科學家們認為控制癌細胞中端粒的長度可能是阻止它們增殖的一個途徑。

　　當Feigon在差不多十年前開始端粒酶研究工作時，她只是想了解端粒酶的作用機制；根本就沒有抗癌和延緩衰老的想法。

　　“我們的研究或許可以讓這些事情實現，即便它們不是我們的目標。你永遠不知道基礎研究將去到哪里。當發現端粒酶和端粒之時，沒有人知道這項研究的影響。當時的問題是，‘我們的染色體末端是如何維持的？’我們知道細胞中一定存在某些活性起這個作用。”

　　加州大學舊金山分校Elizabeth Blackburn教授在早期的研究中揭示，端粒酶對此活性負責，但這項研究未將端粒酶與癌癥聯系起來，也沒有提供有關其結構生物學的信息。這項研究是利用了一種在淡水池塘中常見的微小單細胞微生物：嗜熱四膜蟲完成的。Blackburn因此發現獲得了2009年的諾貝爾獎。

　　自那以后，Feigon和同事們一直在利用四膜蟲填補端粒酶的拼圖。他們的最新研究發現這一微生物的端粒酶遠比以往認為的要更類似人類端粒酶。

　　研究的共同主要作者、加州大學洛杉磯分校博士后學者Jiansen Jiang說：“這是第一次以亞納米分辨率來顯像直接分離自自然工作場所的整個端粒酶，并鑒別了這一結構中所有的組成元件。”

　　研究小組報告了一些新見解：

　　科學家們過去認為端粒酶包含8個亞單位：7個蛋白和一條RNA。但Feigon和同事們發現了另外的兩個蛋白Teb2和Teb3，它們提高了端粒酶的活性。

　　Feigon研究小組過去知道RNA鏈與這些蛋白互作，但無法確定互作的確切位置。新研究發現在RNA和它的伙伴蛋白酶TERT與p65形成的“催化核心”內，RNA形成了一個環圍繞著環狀的TERT蛋白。

　　以往科學家知道端粒酶有三個蛋白p75、p45和p19，但對于它們的結構和功能卻知之甚少。新研究確定了這些蛋白的結構，揭示出了它們與人類端粒酶中的一些蛋白相似。

　　研究人員發現，一個叫做p50的關鍵蛋白與端粒酶的幾個元件，包括TERT、Teb1和p75發生了互作，這一互作網對端粒酶的功能有著重要的影響。

　　Feigon知道大多數端粒酶活性的發生之所——四膜蟲端粒酶催化核心近似人類端粒酶的催化核心，但她以往并不清楚其他的蛋白是否在人類中具有相似物。

　　Feigon說：“事實證明，四膜蟲中幾乎所有的端粒酶蛋白都在人類中具有類似蛋白。現在我們可以利用我們的模型系統來更多地了解端粒酶與端粒互作的機制。”

　　Feigon和同事們正在致力填寫端粒酶謎題的更多細節。她們的研究有可能促使開發出靶向端粒酶特異亞基，破壞蛋白質間互作的藥物。

　　Feigon說：“如果我們能更深入地了解端粒酶的作用機制，將有著巨大的潛力來治療疾病。”