Science：揭示肺神經內分泌細胞擴大過敏性哮喘反應機制

肺部具有較大的表面面積，能夠檢測吸入空氣中的信號并對它們作出反應。肺部和環境之間的異常相互作用導致許多疾病，如哮喘。體外數據表明肺神經內分泌細胞（pulmonary neuroendocrine cell, PNEC）是一類罕見的氣道上皮細胞，可起著化學傳感器的作用。一旦在體外培養中受到刺激，它們會釋放出富含神經肽、胺類化合物和神經遞質的致密核心囊泡。這些生物活性分子能夠引發免疫反應和生理反應。最近開展的一項體內研究揭示出PNEC正常地形成被稱作神經上皮小體（neuroepithelial body）的自聚集單元是限制初始肺部（na?ve lung）中的免疫細胞數量所必不可少的。然而，人們并不清楚PNEC是否能夠在體內將外源性氣道信號（如過敏原）轉化為下游級聯反應。

為了檢驗PNEC在肺部中起著化學傳感器作用的假設，來自美國加州大學圣地亞哥分校、威斯康星大學麥迪遜分校、加州大學舊金山分校、華盛頓大學和中國上海交通大學的研究人員通過讓氣道上皮細胞中的Ascl1失活培育出缺乏PNEC的小鼠突變體。他們遵照現存的哮喘模型規定，讓這些小鼠突變體接觸卵清蛋白或屋塵螨。他們測試這些小鼠突變體是否顯示出與對照小鼠不同的哮喘反應，并通過鑒定PNEC的分子效應物和細胞靶標闡明了它們的作用機制。作為對這些在小鼠中的功能測試的補充，他們還研究了人類哮喘患者的PNEC是否會出現病理變化。相關研究結果發表在2018年6月8日的Science期刊上，論文標題為“Pulmonary neuroendocrine cells amplify allergic asthma responses”。

圖片來自Science, doi:10.1126/science.aan8546。

盡管在基線時是正常的，但是在遭受過敏原激發（allergen challenge）后，相比于對照小鼠，這些Ascl1發生突變的小鼠（即小鼠突變體）表現出嚴重下降的杯狀細胞增生（goblet cell hyperplasia）和免疫細胞數量。在研究可能產生的分子效應物時，這些研究人員發現在遭受過敏原激發后，相對于對照小鼠，PNEC產生的幾種產物在這些小鼠突變體中下降了，這些產物包括降鈣素基因相關肽（CGRP）和γ-氨基丁酸（GABA）。在探究可能存在的細胞靶標時，他們發現與PNEC相類似的是，2型先天性淋巴細胞（ILC2）在氣道分叉處富集。作為PNEC產生的一種產物，CGRP刺激體外培養的ILC2產生白細胞介素-5（IL-5）。相反，讓ILC2中的CGRP受體基因Calcr1失活會抑制對過敏原作出的免疫反應。與CGRP不同的是，GABA并不導致ILC2分泌的細胞因子增加。相反，讓GABA生物發生失活導致在遭受過敏原激發后發生的杯狀細胞增生存在缺陷，這提示著GABA是氣道上皮中發生的這種反應所必需的。此外，在遭受過敏原激發后，給這些發生Ascl1突變的小鼠注入CGRP和GABA的混合物可恢復免疫細胞增加和杯狀細胞增生，這就表明這兩種產物是PNEC在體內的主要分子效應物。與這些來自小鼠的研究結果相一致的是，這些研究人員發現在人類哮喘患者中，PNEC的數量和它們形成的自聚集單元大小都增加了，這可能是這些患者對過敏原作出更強免疫反應的原因。

這些研究結果證實盡管PNEC是氣道中一個罕見的細胞群體，但是它們在將氣道中的過敏原信號放大為粘膜2型免疫反應中起著至關重要的作用。具體而言，PNEC通過它們產生的產物GABA刺激氣道上皮粘液產生。與此同時，PNEC通過它們產生的另一種產物CGRP刺激ILC2產生細胞因子，這些細胞因子接著招募下游的免疫細胞。PNEC和ILC2在富集氣道顆粒的氣道分叉處形成神經免疫模塊。這些研究結果表明PNEC-ILC2軸的功能是檢測氣道中的輸入信號，如過敏原，并將這些輸入信號放大為肺部中的輸出信號，如過敏性哮喘反應。

參考資料：

Pengfei Sui1,2, Darin L. Wiesner3, Jinhao Xu et al. Pulmonary neuroendocrine cells amplify allergic asthma responses. Science, 08 Jun 2018, 360(6393):eaan8546, doi:10.1126/science.aan8546