Science：癌癥基因組中的突變“熱點”不一定會推動癌癥

　　Science一篇文章描述了DNA單鏈如何以所謂的"發夾"結構折疊起來，對許多癌癥中表達的基因編輯酶的突變高度敏感。但是，這些突變"熱點"中的許多發生在與癌癥完全無關的基因中，包括基因組的許多非編碼區域。

圖片來源：Science

　　MGH癌癥中心的Dr.Michael Lawrence說："一個典型的癌癥基因組會有5到10個驅動突變，以及數千甚至數百萬個'乘客'突變。一直以來的想法是，如果在許多不同的癌癥患者身上發生了完全相同的突變，那么它一定會給癌細胞帶來健康優勢，雖然基于復發的識別癌癥驅動基因的方法已經成功，但也有可能基因組中的某些位置很容易發生突變。"

　　雖然已知很多關于小規模的組織結構或細胞核中DNA的大結構如何影響基因突變的模式的信息，但相對很少有人知道"中尺度"DNA結構對基因突變的影響。此前，其他研究人員對與APOBEC酶相關的乳腺癌突變熱點進行了研究，發現了DNA"回文"，即突變一側的特定序列在另一側反向重復，這表明了莖環發夾結構。

　　MGH團隊分析了來自癌癥基因組圖譜和其他來源的數據，重點關注了這種中尺度結構對突變頻率和復發的潛在影響。他們專門研究了與APOBEC蛋白家族相關的突變，APOBEC蛋白家族的功能之一是通過改變病毒基因組來幫助抵御進入細胞的病毒。眾所周知，許多類型的癌癥細胞都能激活APOBEC酶。與其他癌癥相關的突變不同，APOBEC酶會優先在基因組的特定區域積累。

　　他們的實驗顯示，APOBEC3A酶通常會使位于發夾環末端的胞嘧啶堿基發生突變，將它們轉化為尿嘧啶，即使在與癌癥幾乎或沒有關聯的基因中也是如此。相比之下，已知驅動基因中反復發生的與APOBEC3A相關的突變發生在基因組中的普通位點，而不是APOBEC3A特別容易突變的特殊發夾位點。這表明，驅動突變雖然可能難以產生，但確實給癌細胞帶來了生存優勢；這就是為什么它們經常出現在癌癥患者身上。

　　"一些APOBEC3A發夾熱點已經被認為是驅動因子，但是這僅僅基于他們的頻率，沒有功能性證據，"MGH癌癥中心的共同高級作者Lee Zou博士說。"我們的研究結果表明，這些只是'乘客熱點'--直到現在，這個詞還被認為是一個矛盾的說法--而研究人員的時間應該花在已經被證明能夠改變細胞特性從而推動細胞惡性增殖的突變上。"

　　Lawrence補充道："癌癥研究中有很多重要的問題，我們能做的是來避免研究人員尋找虛假線索，從而節省時間和金錢。但是區分司機和乘客的挑戰也是其他重要問題的核心：需要多少司機才會患上癌癥？正常細胞癌變的過程是怎樣的？為什么有些癌癥似乎沒有驅動突變？我們的同事Gad Getz教授已經證明，基因組中一定存在大量的"暗物質"來解釋這些驅動因子陰性的情況。準確的驅動因子清單需要能夠看穿偽裝成驅動因子的乘客突變，我們的研究結果表明，可能存在更多的基因組暗物質！"