iPSCs建立多發性內分泌瘤疾病模型獲進展

 MEN1病人來源的iPSCs建立MEN1疾病模型及其相關機制示意圖。研究團隊 供圖

中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員李尹雄課題組等利用患者來源的誘導性多能干細胞（iPSCs）建立多發性內分泌瘤疾病模型取得進展。相關研究近日發表于Cells。博士研究生程子淇為該論文第一作者，李尹雄為通訊作者。該項研究的合作單位為暨南大學附屬廣州復大腫瘤醫院。

該研究通過收集多發性內分泌瘤I型（MEN1）病人尿液細胞重編程為iPSCs，結合體外胰島β樣細胞分化和免疫缺陷小鼠移植實驗，成功地再現了MEN1高胰島素分泌這一的關鍵表型及其背后的機制，建立了MEN1的疾病模型，并發現GLP-1R通路是治療由胰島素瘤導致的高胰島素血癥的潛在靶點。

MEN1 是一種的罕見遺傳病，MEN1基因突變導致多種內分泌器官和腺體（包括甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺和胰腺等）的腫瘤發生，其中胰腺內分泌腫瘤（PNETs）的發病率最高，其高胰島素血癥導致的低血糖昏迷是致命的。由于MEN1突變位點眾多，其編碼蛋白的功能復雜，相同基因型的MEN1小鼠模型，出現不同的表型，其基因型和表型的關系存在不確定性；而且，人類的胰腺和嚙齒類的胰腺存在結構和生理上的較大差異；因此，基于患者iPSCs的基因型和表觀遺傳記憶構建MEN1疾病模型，有望克服單純的小鼠基因操作存在的基因型-表型不統一的缺陷。

在本項研究工作中，研究人員通過收集一個MEN1家庭中母子兩位患者的尿液，建立了重編程細胞株，在MEN1-iPSC分化的胰島β樣細胞階段，重現高胰島素分泌的臨床表型。該表型的基礎是MEN1細胞從胰祖細胞階段開始，表現出強大的增殖能力，產生大量的胰島β樣細胞，導致高胰島素分泌。

探究其病理機制，發現受MEN1負調控的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的分泌上調，通過結合GLP-1R，激活PI3K/AKT信號傳導，改變了調控β細胞增殖兩個關鍵轉錄因子FOXO1和CREB的磷酸化，導致FOXO1和CREB的失衡，引起 MEN1來源胰島素陽性細胞的高增殖和高胰島素分泌。GLP-1R或PI3K的抑制劑可以逆轉這種表型，闡明GLP-1R是導致MEN1胰腺內分泌瘤的高胰島素血癥的病理關鍵和潛在的治療靶點。

進一步免疫缺陷小鼠移植實驗發現，不同干細胞階段的MEN1細胞不能成瘤，只有移植MEN1胰島β樣細胞才可以形成腫瘤，并表達與患者原位腫瘤一致的PNETs標志物。提示iPSCs不僅保留了患者的基因型，同時還維持了其時空的表觀記憶能力。基于患者iPSCs構建的MEN1 疾病模型，克服了基因型和表型不確定的缺陷，為深入探究分子病理和藥物研發提供了理想的MEN1疾病模型。

相關研究工作得到了國家重點研發計劃基金、國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金等項目的支持。

相關論文信息https://doi.org/10.3390/cells11152387