1 診斷
ras癌基因和P21在許多癌前病變中都有表達.Ochi等發現1例胰液中K2ras突變陽性而細胞學及影像學檢查均陰性的病例,隨診18個月后才發現惡性細胞及影像學的變化.提示ras基因突變早于病理檢出及臨床表現的出現.提示可用檢測ras癌基因或P21的方法對癌變傾向提供較早信息.Kimura等檢測切除的胰腺標本中K2ras的突變率,在胰導管癌,胰黏液細胞癌和慢性胰腺炎中分別是81%,53%和7%,相應胰液中的突變率分別為72%,53%和0,所以檢測胰液中突變的K2ras基因即可為臨床診斷提供有力的幫助.Futakawa等檢測52例胰腺癌病人胰液中突變的K2ras基因和癌胚抗原水平,結果顯示這兩項指標聯合檢測在胰腺癌診斷中的準確度是90%,因此可用聯合檢測的方法及早而準確地診斷腫瘤.
2 病情評估及預后判斷
Shirakawa等通過檢測P21,P53,Ki67和細胞角蛋白10發現食管鱗癌的分化程度取決于發育不良的程度,而P21在這個演化過程中起關鍵作用.Rak等發現突變的ras基因可強效刺激血管內皮細胞生長因子的表達.Thebo等對有K2ras12或13密碼子突變的DukesB2期結直腸癌進行分析顯示,80%的原發灶和局域淋巴結發生相同位點的ras基因突變,說明ras基因突變對腫瘤淋巴結轉移是高風險因素.有文獻報道,唾液腺癌中H2ras基因突變率與臨床病理指標呈高度正相關,可通過檢測基因突變來推測腫瘤所處的階段和分化程度.可見檢測突變的ras基因可為臨床病情的評估提供有力的依據.
Harada等研究表明,P21(-)者5年生存率為64.1%,(+)者為38.0%,⑹者為11.5%,P21是決定生存率的重要而獨立的指標.但許多文獻報道ras基因突變和臨床病理指標及預后沒有明顯的關系.聯合檢測非小細胞肺癌組織中K2ras,p53和cerbB2基因的異常表達,比單項檢測可明顯地提高對預后的評估,因此,可用聯合檢測對某種腫瘤較敏感的幾個癌基因的方法來對預后進行評估.
3 治療
研究表明,體外給予結腸癌細胞(HCT116/P21+/+)P21反義寡脫氧核苷酸,可提高癌細胞對放療的敏感性;用末端含CAAX堿基的制劑作用于人類ras癌基因轉染的動物細胞,可抑制癌細胞的生長;用核糖酶(K2rasR2)拮抗突變的K2ras12細胞系,可使細胞生長停止,凋亡增加,VEGF基因表達受抑.可見用分子生物學的方法治療腫瘤是有廣闊應用前景的.
總之,雖然對ras基因,Ras蛋白及Ras信號轉導通路的研究已達一定的深度,ras基因已在臨床有一些應用,但仍有許多問題需解決,如ras基因突變發生在腫瘤形成的哪些階段,Ras信號轉導通路與其他信號轉導通路相互影響,相互交叉,阻斷單一信號轉導通路能否真正起到改變或影響腫瘤發生發展的作用等.隨著對這些問題的研究,解決,人們將對腫瘤的預防,診斷和治療提供更新更有效的方法.
Ras癌基因參與人類腫瘤的發生發展,最初是在急性轉化性逆轉錄病毒實驗中從Harvey、Kirsten兩株大鼠肉瘤病毒中克隆出來的轉化基因,自1982年Weinberg等人發現人的膀胱癌細胞中有活化的H-ras基因后,引起了人們對ras癌基因在人類腫瘤發生發展過程中所起的作用的極大關注。
ras基因家族與人類腫瘤相關的基因有三種——H-ras、K-ras和N-ras,分別定位在11、12和1號染色體上。其中,K-Ras則對人類癌癥影響最大,它好像分子開關:當正常時能控制調控細胞生長的路徑;發生異常時,則導致細胞持續生長,并阻止細胞自我毀滅。