一種基于天然產物的抗急性肺損傷藥物先導化合物

　　近日，中國科學院上海藥物研究所張翱課題組聯合溫州醫科大學藥學院梁廣研究團隊在基于天然產物的抗急性肺損傷藥物先導化合物發現研究方面取得進展。研究成果以Biomimetic synthesis of the natural product salviadione and its hybrids: discovery of tissue specific anti-inflammatory agents for acute lung injury 為題發表在Chemical Science（《化學科學》）上（2019, 10, 4667-4672. doi: 10.1039/c9sc00086k. eCollection 2019 May 7）。

　　急性肺損傷 (acute lung injury, ALI) 是一種急性發作的肺部病變，臨床上稱作呼吸窘迫綜合癥，被喻為重癥監護室里的“頭號殺手”之一，致死率高達30-50%。ALI的發病機制錯綜復雜，目前臨床上尚無有效治療該疾病的藥物。近年來的研究表明，減輕患者肺部炎癥反應是一種潛在有效的治療策略。

　　天然產物沙爾威酮(salviadione)是從鼠尾草屬植物中分離得到的一個結構獨特新穎的生物堿，為迄今為止唯一一個天然來源的苯并[def]咔唑四環類化合物。由于其天然含量十分稀少(10 mg/20 kg dried root)，有關該天然產物生物的活性研究鮮見報道。

　　受其生源合成途徑啟發，研究團隊首先發展了一種全新的“一鍋多步”串聯環化反應，成功構建了一類苯并[def]咔唑四環骨架，并在此基礎上，以兩步56%的總收率完成了沙爾威酮的仿生化學合成，同時進行了基于代謝特征的成藥性優化，最終獲得抗炎活性顯著的先導化合物。其肝微粒體的代謝穩定性和體內藥代性質也獲得明顯改善，口服生物利用度從天然產物不足1% 提高到30%。

　　進一步研究發現，該衍生物特異性地在肺組織分布，相對于其他組織選擇性高達300倍。口服給藥10mg/kg時，該先導化合物可選擇性減輕肺部炎癥反應，阻斷巨噬細胞浸潤，進而顯著緩解脂多糖誘導的急性肺損傷。該項研究為開發新型安全、有效的抗急性肺損傷臨床治療藥物提供了新結構先導化合物。

　　上海藥物所副研究員丁春勇和溫州醫科大學研究生陳虹錦為該論文的第一作者。該研究得到國家自然科學基金委、科技部及中科院等的資助。

天然產物沙爾威酮的仿生合成和衍生化、先導化合物的組織分布及抗急性肺損傷活性