上海藥物所PARP抑制劑研究開發取得階段性進展

　　聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑是個性化抗腫瘤藥物的典型代表之一。2016年，中國科學院上海藥物研究所自主研究開發的兩種結構不同、各具特色的PARP抑制劑（希明哌瑞和鹽酸美呋哌瑞）被授予臨床試驗批件，標志著該所在PARP抑制劑研究開發中取得階段性進展。

　　希明哌瑞于1月29日被授予臨床批件，已啟動臨床試驗。臨床前研究顯示，希明哌瑞具有高效高選擇性體內外抗腫瘤作用（J Med Chem. 2013, 56: 2885-903；Cancer Lett. 2017, 386: 47-56）。

　　鹽酸美呋哌瑞于11月29日被授予臨床批件。臨床前研究顯示，鹽酸美呋哌瑞不僅安全有效，而且溶解性好、可采用常規普通片劑、穩定性高、口服吸收迅速完全、組織特別是治療靶組織分布高、易于透過血腦屏障（Bioorg Med Chem Lett. 2014, 24: 2669-73；Oncotarget. 2016, doi: 10.18632/oncotarget.13749）。

　　上海藥物所已申請PARP抑制劑（包括希明哌瑞和鹽酸美呋哌瑞）中國發明ZL10件、國際（PCT）ZL4件，已獲授權ZL8件。此外，相關研究還發表了系列SCI論文，并獲得國家重大新藥創制重大專項、國家自然科學基金、中科院、上海市科委、新藥研究國家重點實驗室等的資助。

　　 論文信息：

　　1. Yuan B, Ye N, Song SS, Wang YT, Song Z, Chen HD, Chen CH, Huan XJ, Wang YQ, Su Y, Shen YY, Sun YM, Yang XY, Chen Y, Guo SY, Gan Y, Gao ZW, Chen XY, Ding J, He JX, Zhang A, Miao ZH. Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibition and anticancer activity of simmiparib, a new inhibitor undergoing clinical trials. Cancer Lett. 2017 Feb 1；386:47-56.

　　2. He JX, Wang M, Huan XJ, Chen CH, Song SS, Wang YQ, Liao XM, Tan C, He Q, Tong LJ, Wang YT, Li XH, Su Y, Shen YY, Sun YM, Yang XY, Chen Y, Gao ZW, Chen XY, Xiong B, Lu XL, Ding J, Yang CH, Miao ZH. Novel PARP1/2 inhibitor mefuparib hydrochloride elicits potent in vitro and in vivo anticancer activity, characteristic of high tissue distribution. Oncotarget. 2016 Dec 1. doi: 10.18632/oncotarget.13749.

　　3. Wang YQ, Wang PY, Wang YT, Yang GF, Zhang A, Miao ZH. An Update on Poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1) Inhibitors: Opportunities and Challenges in Cancer Therapy. J Med Chem. 2016 Nov 10；59(21):9575-9598.

　　4. Chen J, Peng H, He J, Huan X, Miao Z, Yang C. Synthesis of isoquinolinone-based tricycles as novel poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) inhibitors. Bioorg Med Chem Lett. 2014 Jun 15；24(12):2669-73.

　　5. Ye N, Chen CH, Chen T, Song Z, He JX, Huan XJ, Song SS, Liu Q, Chen Y, Ding J, Xu Y, Miao ZH, Zhang A. Design, synthesis, and biological evaluation of a series of benzo[de][1,7]naphthyridin-7(8H)-ones bearing a functionalized longer chain appendage as novel PARP1 inhibitors. J Med Chem. 2013 Apr 11；56(7):2885-903.

　　6. He JX, Yang CH, Miao ZH. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors as promising cancer therapeutics. Acta Pharmacol Sin. 2010 Sep；31(9):1172-80.

　　7. Ding J, Miao ZH, Meng LH, Geng MY. Emerging cancer therapeutic opportunities target DNA-repair systems. Trends Pharmacol Sci. 2006 Jun；27(6):338-44.