兩篇PNAS，五個關鍵因子：癌癥免疫療法的瓶頸

　　 雖然許多癌癥患者對目前流行的癌癥免疫療法藥物，如nivolumab 和 pembrolizumab都能產生積極的應答，但這并不是絕大多數。一般認為其中一些治療失敗是由于所謂的“冷”腫瘤，也就是說不會出現T細胞浸潤，缺乏T細胞關鍵靶標——稱為 neoantigens 的突變蛋白。

　　芝加哥大學和約翰霍普金斯大學的兩個研究小組發表了“背靠背”兩篇論文，發現了免疫細胞在對腫瘤做出應答時出現的生物標記。這兩篇文章公布在11月7日出版的《美國國家科學院院刊》（PNAS）雜志上。

　　突變作用有限

　　芝加哥大學的研究人員分析了266份轉移性黑色素瘤樣品，在所謂的“熱”T細胞炎癥腫瘤和“冷”非T細胞炎癥腫瘤中并沒有發現 neoantigens類型和數量上的差異，這表明非T細胞炎癥腫瘤中缺失T細胞活性也許不是由于無法召集和激活一組特殊的樹突狀細胞，這些細胞具有抗原處理和呈遞給T細胞的作用。

　　如果不是缺少抗原，那又是為什么呢？

　　“我們發現這些腫瘤并不缺乏抗原，但是缺少一種樹突狀細胞亞型：Batf3 DCs ，”文章通訊作者，芝加哥大學病理和醫學研究教授Thomas Gajewski博士說。

　　“這些細胞能啟動免疫反應，了解這個過程能讓我們對治療看得更清楚，這將增加癌癥患者對抗 PD-1 藥物和其它免疫治療藥物的應答。”

　　同時，這個模型相比于認為腫瘤缺乏識別抗原的假說提供了更多的證據。

　　文章的共同第一作者，芝加哥大學醫學院助理教授Jason Luke補充道，“這項研究為了解跨腫瘤類型的T細胞炎癥提供了一個框架，表明突變密度和neo-antigen負荷并不是驅動免疫反應檢查點響應的唯一因素。隨著生物標志物的發展，我們將能在個體患者中分析多種形式數據，從而最大化治療療效。”

　　五個重要因子

　　約翰霍普金斯大學的科學家們則分析了包括癌癥基因圖譜TCGA中九種癌癥類型的3,500份腫瘤樣本，檢測腫瘤中五種生物標記物的免疫活性。這些分析包括：腫瘤微環境是否有炎癥，癌細胞中突變的數目，免疫細胞相關蛋白（PD-1、 PD-l1 和 PD-L2）的表達水平，以及腫瘤環境中免疫系統攻擊是否會引起它們的協調表達。

　　“科學家們一直關注著這些生物標記物，但都是個體研究，我們希望能了解它們彼此之間如何相互作用，哪些對患者生存影響最大，”文章作者，約翰霍普金斯大學醫學院病理學系副教授Janis Taube。

　　Taube等人發現，這五個因子在預測轉移性黑色素瘤患者的生存方面都很重要，其中四個因素：PD-1、 PD-L1、 PD-L2 和炎癥之間存在非常緊密的聯系。

　　研究表明，當這些因素的表達水平都很高時，它們比患者生成的預測，要比腫瘤中出現突變的數量更為重要。不過當這些因子低時，突變就會成為主要的生存率預測工具。

　　“這無疑是了解多因素生物標記物對預測患者療效的一個重要進步，”Taube說。